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BERATUNGSPRAXIS

Kapselherstellung

Die Schüttdichte macht’s!


Von Ingrid Ewering / Das Team der Ahorn Apotheke stellt seit Jahren Kapseln mit Hilfe des Kalibriervolumens her. Zwei Mitarbeiter möchten in einer PTA-Schule an einer Fortbildung teilnehmen, um dort im praktischen Teil die massenbezogene Herstellung niedrig dosierter Kapseln zu üben.

 

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Gleich zu Anfang erklärt die Referentin, eine massenbasierte Herstellung von Kapseln mit dem fein vermahlenen Mannitol 35® sowie einer festgelegten Schüttdichte nach DAC Probe 21 sei problemlos umsetzbar. Das bei den Großhändlern zu beziehende Mannitol 35® hat eine durchschnittliche Korn­größe von 50 µm und muss nur noch mit 0,5 % Aerosil®, einem hochdispersen Siliciumdioxid mit einer Oberfläche von 200 m2/g, in einer glatten Schale gemischt werden. Dabei ist exakt nach der NRF-Vorschrift S.38 zu verfahren. Diese konventionelle Herstellungs­methode liefere nur dann reproduzierbare Ergebnisse, wenn die Bestandteile tatsächlich zweimal 30 Sekunden lang verrührt werden, so die Referentin.




Kapsel 1 (links im Bild) ist überdosiert und enthält nicht 2 mg, sondern 20 mg Eisenoxidrot. Typischer Fehler: Die Einwaage ist um eine Kommastelle verrutscht. Kapsel 2 ist nicht korrekt eingerastet und deshalb länger.

Fotos: Lucie Ewering


»Sie brauchen dafür aber keine Stoppuhr«, ergänzt die Referentin. »Zählen Sie einfach von 20 bis 50 und rühren linksherum, schaben Schalenboden sowie Pistillkopf sorgfältig ab und mischen dann nochmals 30 Sekunden in die andere Richtung. Als In-Prozess-Kontrolle prüft man auf Abwesenheit von Agglomeraten. Bei leichter Erschütterung der Schale, zum Beispiel durch vorsichtiges Aufklopfen, entstehen Klümpchen. Diese dürfen nicht größer als 1 mm sein. Da kein Maßband angelegt werden kann, hilft der optische Abgleich mit Mohnsamen«, ergänzt sie aus Erfahrung.

Die Referentin teilt Gläser mit den dunklen Samen aus, und die PTA der Ahorn Apotheke ist erstaunt, wie klein die Partikel sind. »Achten Sie darauf, nicht zu heftig zu mischen, denn das Antibackmittel Aerosil® macht seinem Namen alle Ehre und bläht das Pulver auf. Das verfälscht die Schüttdichte.« Sie erklärt, dass zu deren Bestimmung 10 bis 10,5 g Füllmittel in einem 25 ml Glasmesszylinder nach DIN EN ISO 4788 mit Hilfe eines genormten Pulvertrichters Löffelchen für Löffelchen frei fließend in das Glasgefäß geschüttet wird.

Bei der weiteren Erläuterung der DAC Probe 21 gibt die Referentin folgende Tipps: »Es macht sich gut, dabei den Messzylinder erschütterungsfrei um die eigene Achse zu drehen, damit eine plane Pulveroberfläche entsteht. Sollte dies nicht gelingen, müssen Sie den Wert abschätzen. Dann nur noch den gefüllten Messzylinder wiegen und das zuvor ermittelte Gewicht (Tara) des Glasgerätes subtrahieren und diese Masse durch das abgelesene Volumen teilen.«


Tabelle: Die zwei NRF-Tabellen nennen die Nominalwerte für jeweils 60 Kapseln

Kapselgröße Volumen [ml] Nominalwerte [g] des NRF x 60 Kapseln 
0 0,68 0,350 21,00 g 
1 0,50 0,265 15,90 g 
2 0,37 0,210 12,60 g 

Kapselgröße Volumen [ml] Nominalwerte [g] des NRF x 60 Kapseln 
0 0,68 0,330 19,80 g 
1 0,50 0,245 14,70 g 
2 0,37 0,195 11,70 g 

Mit erhobenem Zeigefinger ermahnt sie: »Auch wenn Pulver am Trichter oder der Glaswand haftet, bitte nie klopfen oder anderweitig verdichten! Es wird die Schütt- und nicht die Stampfdichte bestimmt. Sie soll zwischen 0,475 und 0,575 g/ml liegen.« Eine Teilnehmerin ergänzt, dass es bereits eine fertige Mannitol-Aerosil®-Mischung zu kaufen gibt. Hierfür gilt, das Pulver vor Bestimmung der Schüttdichte ebenfalls zweimal 30 Sekunden lang zu homogenisieren.

Das richtige Vorgehen

»Obwohl heute alle Teilnehmer ana­lysenkonformes Mannitol 35® mit identischer Chargennummer einsetzen, werden Sie unterschiedliche Schüttdichten ermitteln«, fährt die Referentin fort. »Der Faktor Mensch und die Raumfeuchte beeinflussen diesen Wert. Deshalb sind im NRF-Rezepturhinweis »Kapseln« zwei Tabellen mit Nominalwerten veröffentlicht. Liegt die Schüttdichte D im oberen Bereich D = 0,525 bis 0,575 g/ml, so wird für die Kapselgröße 1 der Nominalwert 265 mg mit der verordneten Kapselzahl multipliziert (siehe Tabelle).




Agglomerate dürfen nicht größer sein als 1 mm. Mohnsamen dienen dem Abgleich.


Liegt die Schüttdichte im unteren Bereich D = 0,475 bis 0,525 g/ml, so wird pro Kapsel mit einer Füllmenge von lediglich 245 mg gerechnet. Da der Wirkstoff ebenfalls Platz beansprucht, wird unter der Annahme einer vergleichbaren Schüttdichte die Ist-Einwaage subtrahiert.

»Und was mache ich, wenn die ermittelte Schüttdichte außerhalb der vorgegebenen Grenzen liegt?«, fragt eine Teilnehmerin. »Dann wiederholen Sie die Bestimmung. Bestätigt sich die zuerst ermittelte Schüttdichte, lässt sich mit dieser IST-Schüttdichte per Dreisatz die einzuwiegende Masse an Füllmittel berechnen«, antwortet die Expertin. »Rühren Sie zu heftig, pufft das Pulver auf, das Volumen nimmt zu und die Schüttdichte sinkt. Ein Beispiel: Sie ermitteln einen Wert von 0,465 g/ml, der sehr knapp unter dem Bezugswert 0,475 g/ml liegt. Das bedeutet, 0,465 g beanspruchen ein Volumen von 1 ml. Im Praktikum arbeiten wir mit der Kapselgröße 1, und über die im DAC veröffentlichte Abbildung ist bekannt, dass diese Kapseln ein durchschnitt­liches Volumen von 0,5 ml aufweisen.Zur Herstellung von 60 Kapseln ist folglich ein Hohlraum von 30 ml zu befüllen. Per Dreisatz ist berechenbar, wieviel Füllmittel dafür gebraucht wird.«

Dazu wurde eine wissenschaftliche Arbeit mit 20 bis zu 60 mg Theophyllin in der PZ Prisma 04/2014 veröffentlicht. Ein Teilnehmer fragt, ob auch bei NRF-konformer Schüttdichte nach dieser Methode gearbeitet werden könne. »Ja, das geht natürlich ebenfalls. Egal, ob Sie mit den Nominalwerten oder der IST-Schüttdichte arbeiten; es ist immer die eingewogene Wirkstoffmenge zu subtrahieren!«, erinnert die Referentin abschließend.

Problem niedriger Dosen

Das Zentrallabor und auch die Aufsichtsbehörden bemängeln bei Kapseln für Kinder immer wieder, dass diese zu wenig Wirkstoff enthalten. Deshalb empfiehlt das NRF neuerdings Verlustzuschläge: bei Hydrocortison 5 %, bei Captopril 10 % und bei Sildenafil sogar 15 %. »Neueste Untersuchungen beweisen, dass nur durch eine Mehreinwaage von 5 bis 10 % rechtsgültige Qualitätsgrenzen eingehalten werden können!«, stellt die Referentin klar. Eindringlich warnt die Apothekerin jedoch davor, bei gut eingestellten Kindern mit Dauerverordnungen den Produk­tionszuschlag einzusetzen, denn das Kind mit zum Beispiel guten Herzwerten sei dann womöglich übertherapiert.




Handelsübliche Steckkapseln aus DAC Anlage G


Um eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu gewährleisten, ist dieser ebenfalls mikronisiert einzusetzen. »Sonst sieht die Mischung aus wie die Zimt-Zuckermischung für Milchreis«, erfahren die Zuhörer und die Referentin reicht ein entsprechend gefülltes Glas herum. Erstaunt erkennen die Teilnehmer, dass die groben Zuckerkristalle deutlich im feinen Zimtpulver zu erkennen sind.

Die Referentin fährt fort: »Das Analysenzertifikat von Hydrochlorothiazid aus dem Jahr 2016 bestätigt eine Korngröße um 50 µm, Hydrocortison ist wie alle anderen Glucocorticoide ebenfalls mikronisiert erhältlich. Gröbere Wirkstoffe müssen im Mörser sorgfältig zerkleinert werden und die Teilchengröße wird nach DAC Probe 22 mit Hilfe eines Mikroskops und Objektmikro­meters ausgemessen.« Die Zuhörer stöhnen kollektiv auf. Mit Verweis auf die Zucker-Zimtmischung wiederholt sie die Bedeutung dieser Maßnahme und erläutert, die erste Vermischung der beiden Pulver sei qualitätsbestimmend. Derart kleine Partikel neigen aufgrund der großen Oberflächenenergie zur Agglomeratbildung oder haften an den Herstellungsgeräten. Die vortragende Apothekerin rät folgendes: »Um zu vermeiden, dass Arzneistoffe anhaften, kleidet man den Schalen­boden per Augenmaß mit so viel Füllmittel aus, wie es der abgewogenen Menge an Arzneistoff entspricht. Anschließend wird der Wirkstoff quantitativ überführt und abermals gleichmäßig mit Füllmittel bedeckt, um zu verhindern, dass Wirkstoff am Pistillkopf haften bleibt und auf diese Weise verloren geht.«

Ein Teilnehmer wirft ein, dieses Einbettungsverfahren sei doch allen unter dem Begriff Sandwichprinzip bei der Herstellung von Cremes mit elektrischen Rührsystemen geläufig. Die Referentin erklärt: »Hier entsteht aber zunächst ein homogenes, pulvriges Wirkstoffkonzentrat, zu dem das restliche Füllmittel in einem Arbeitsgang hinzugefügt werden kann. So vermeidet man Pulververluste durch den ständigen Wechsel zwischen Rühren und Abschaben sowie ein Aufblähen durch zu intensives Vermischen. Und vergessen Sie zum Schluss nicht, das Wägeschälchen noch einmal zu wiegen! Der Verlust darf 1 % nicht überschreiten!«

Spargelbeetartig auftragen

Die Zuhörer erfahren, dass ebenfalls über die Kapselqualität entscheidet, wie sie das wirkstoffhaltige Pulvergemisch auf die Kapselfüllmaschine auftragen. Sie empfiehlt, das Gemisch mit dem Löffel nicht direkt auf die Kapselböden, sondern auf die Stege zu verteilen. Sowohl die rand- als auch die gitterbildenden Pulverstränge sollten annähernd gleich dick sein. Mit den Worten »Es muss wie ein mit Planen abgedecktes Spargelbeet aussehen«, erläutert sie anschaulich das Ziel. »Bin ich nun ein Gärtner?«, scherzt ein Teilnehmer lachend. Sie wendet sich ihm zu und meint: »Vielleicht möchten Sie lieber einen Bulldozer lenken? Denn mit einem im 90-Grad-Winkel gehaltenen Kartenblatt wird das Pulver langsam in die Kapselböden geschoben, so wie es ein Bulldozer auf der Baustelle macht!« Dabei betont sie das Wort »langsam« und erklärt: »Das Pulver muss in die Hohlräume fließen. Mit abnehmendem Querschnitt gestaltet sich dies schwieriger. Für diesen Vorgang müssen Sie Geduld aufbringen und genau hinschauen. Gerade die randständigen Kapselmulden werden stiefmütterlich versorgt und sind am Ende häufig die leichtesten; die innen liegenden dagegen die schwersten.«

Dann erfahren die Zuhörer, dass das Pulver ohne Verdichten nicht in die Kapselböden passt. »Das soll so sein«, betont sie und demonstriert, dass beim Klopfen mit dem Pistill an den vier Kantseiten des rechteckigen Brettes das Gemisch unterschiedlich stark zusammensackt. Manchmal lösen sich Luftpolster, die eine korrekte Befüllung verhindern. Untersuchungen des NRF haben ergeben, dass durch die mechanische Verdichtung die Massenunterschiede weniger stark ausfallen (siehe auch Tabelle). Gerade bei Verwendung der IST-Schüttdichte muss manchmal intensiver verdichtet werden. Denn die unterzubringende Pulvermenge fällt etwas größer aus als bei den Nominalwerten des NRF.

Anschließend werden die Kapseln verschlossen, entstaubt und idealerweise in ein feuchtigkeitsdichtes Weithalsglas abgepackt sowie etikettiert.

Qualitätsprüfung

Als die Referentin verlangt, das Gewicht jeder einzelnen Kapsel mit der Analysenwaage zu bestimmen, ist der Unwillen der Teilnehmer groß, verfliegt jedoch bei folgender Erklärung: Bei Stichproben ist die Gefahr sehr groß, dass weder die leichteste noch die schwerste Kapsel erfasst wird. Sie empfiehlt für die einzelne Wägung, jede Kapsel mit einem Permanentstift durchzunummerieren. So wird deutlich, welche Position die beiden Ausreißer im Kapselbrett einnahmen, und man kann entsprechende Herstellungskonsequenzen ableiten. »Weiter wird stichprobenartig mit 20 Kapseln verfahren. Ganz aktuell ist im NRF unter Tools online eine Rechenhilfe veröffentlicht worden. Automatisch wird der Pulververlust zur Abschätzung des Wirkstoffgehalts sowie die Standardabweichung als Prüfgröße für die Masseneinheitlichkeit der Charge berechnet. Dies reicht für die In-Prozess-Prüfung in der Apotheke aus.« /


Exemplarische Berechnung für 60 Kapseln mit jeweils 2 mg Wirkstoff

Füllvolumen einer Kapsel der Größe 1: 0,50 ml

Gesamtfüllvolumen: 60 x 0,50 ml = 30 ml

ermittelte IST-Schüttdichte: 0,465 g/ml

0,465 g Füllmittel nimmt 1 ml Volumen ein

X g entsprechen 30 ml

X = 13,95 g



Beitrag erschienen in Ausgabe 07/2017

 

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