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ARZNEIMITTELTHERAPIE

Arzneimittelüberwachung

Sicherheit geht vor


Von Carolin Gieck / Bevor ein Arzneistoff zugelassen wird, müssen zahlreiche Untersuchungen seine Sicherheit und Wirksamkeit belegen. Manche Neben- oder Wechselwirkungen fallen erst nach der Zulassung bei der Anwendung bei vielen Patienten auf. Arzneimittel werden daher auch nach der Zulassung kritisch beobachtet und überwacht. Nur so kann sicher­gestellt werden, dass ein Medikament den Patienten tatsächlich mehr nutzt als schadet.

 

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Ehe ein Arzneimittel auf den Markt kommt, wird sorgfältig abgewogen, ob der Nutzen klar die bis dahin bekannten Risiken überwiegt. Allerdings sind die Kenntnisse über den Wirkstoff zu diesem Zeitpunkt keinesfalls vollständig. Das liegt auf der Hand, ist doch die Anzahl der Studienteilnehmer verglichen mit der späteren Patientenzahl gering. Häufig werden für die Studien­ außerdem möglichst erfolgsversprechende Patienten ausgewählt.




Illustration: Shutterstock/Pretty Vectors


Die Studienteilnehmer entsprechen also nicht unbedingt den durchschnittlichen Patienten aus der ärztlichen Praxis­. Der wahre Härtetest kommt also erst, wenn das Medikament seine Zulassung erhalten hat. Damit beginnt gleichzeitig die Phase IV der klinischen Studie. Manche Nebenwirkungen sind so selten, dass sie erst nach jahrzehntelanger Anwendung auffallen. Sie können aber unter Umständen so verheerend sein, dass der Nutzen das Risiko nicht länger überwiegt und das Arzneimittel daher vom Markt genommen werden muss.

Deshalb verpflichtet der Gesetz­geber sowohl die Pharmaunternehmen als auch die Bundesoberbehörden, das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Me­dizinprodukte (BfArM), zu einem Pharmakovigilanz-System. Der Begriff Pharmakovigilanz leitet sich aus dem griechischen Wort pharmakon (Heilmittel) sowie dem lateinischen vigilantia (Wachsamkeit) ab. Er umfasst die syste­matische Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Daten zur Sicherheit eines Arzneimittels.

Dass bereits die Packungsgröße ein eigenes Arzneimittelrisiko darstellen kann, zeigt der Fall eines kürzlich verstorbenen 73-jährigen Mannes, über den die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Anfang des Jahres berichtete. Der Patient erlitt nicht zum ersten Mal einen akuten Gichtanfall. Da er nicht steroidale Antirheumatika nicht vertrug, griff er wegen der Schmerzen im Vorderfuß nachts nach einer 100-ml-Flasche mit Colchicin-Lösung (Colchysat Bürger®). Unkontrolliert trank er etwa die halbe Flasche leer. Das Problem: Colchicin hat als Spindelgift nur eine enge therapeutische Breite. Symptome einer Über­dosierung zeigen sich nach etwa zwei bis fünf Stunden häufig im Magen-Darm-Trakt, so auch beim Patienten. Zwölf Stunden nach der Einnahme alarmierte er den Rettungsdienst. Doch trotz sofortiger intensivmedizinischer Betreuung verstarb er schließlich an einem Multiorganversagen.

Kleinere Packung

Als Reaktion auf diese tödliche Überdosierung hat das BfArM ein Stufenplanverfahren eingeleitet und angeordnet, die Packungsgröße auf maximal 30 ml zu begrenzen. Nur so könne ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufrechterhalten bleiben, heißt es in der Begründung. Da pro Gichtanfall nicht mehr als 12 mg Colchicin beziehungsweise 8 mg pro Tag (entsprechend 24 ml beziehungsweise 16 ml Lösung Colchysat Bürger) eingenommen werden dürfen, wird das Risiko von Überdosierungen so mini­miert. Laut BfArM konnten in der Vergangenheit mindestens 15 Fälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei Colchicin-haltigen Arzneimitteln auf Überdosierungen zurückgeführt werden.


Das Stufenplanverfahren

Das Stufenplanverfahren nach dem deutschen Arzneimittel­gesetz regelt das Vorgehen bei bekannt gewordenen möglichen Arzneimittelrisiken. Man unterteilt dabei zwei Gefahrenstufen:

  • Gefahrenstufe I: Hierfür reichen bereits erste Hinweise auf ein mögliches Risiko aus. Die zuständige Behörde (PEI oder BfArM) fordert vom Hersteller eine Stellungnahme. Können die Bedenken ausgeräumt werden oder ergreift das Unternehmen selbst geeignete Maßnahmen, kann das Verfahren auf dieser Stufe beendet werden. Bei begründetem Verdacht auf ein Gesundheitsrisiko durch das Arzneimittel kann diese Stufe auch übersprungen werden.
  • Gefahrenstufe II: Die Gefahrenstufe II schließt sich an, wenn das Stufenplanverfahren auf Stufe I nicht abgeschlossen werden kann. Bei begründetem Verdacht kann die Stufe II auch direkt ohne vorangegangene Stufe I eingeleitet werden. Die Bundesoberbehörden können nun selbst Maßnahmen anordnen: Möglich sind ein Widerruf, die Rücknahme oder das Ruhen der Zulassung sowie Auflagen für den Hersteller. Das Pharmaunternehmen kann beispielsweise verpflichtet werden, Warnhinweise auf die Verpackung zu drucken, eine therapiegerechte, in der Regel kleinere Packungsgröße auf den Markt zu bringen oder Änderungen oder Ergänzungen in der Gebrauchs- und Fachinformation vorzunehmen.

Alle Pharmaunternehmer müssen nach dem Arzneimittelgesetz außer­dem einen Stufenplanbeauftragten verpflichten, Meldungen zu Risiken ihrer Arzneimittel zu sammeln, zu bewerten und notwendige Maßnahmen zu koordinieren.


Sibutramin (Reductil®) war einst der Hoffnungsträger der Adipositas-Behand­lung: ein selektiver Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der das natürliche Sättigungsgefühl verstärken sollte. Der Wirkstoff wurde in Deutschland 1999 als unterstützende Maßnahme bei Patien­ten mit einem Body-Mass-Index (BMI) ab 30 kg/m2 beziehungsweise ab 27 kg/m2 und gleichzeitig vorliegenden zusätzlichen Risikofaktoren zugelassen. Doch schon nach kurzer Zeit geriet das Medikament in die Kritik, denn kardiovaskuläre Zwischen­fälle häuften sich unter der Einnahme. Es folgte ein Risikobewertungsverfahren durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA), die aber 2002 den Nutzen höher als das Risiko einschätzte. Zur Absicherung verpflichtete sie das herstellende Pharmaunternehmen Abbott dennoch, den Risiken auf den Grund zu gehen.




Illustration: Shutterstock/Bakhtiar Zein


In einer großen kontrollierten, prospektiven, doppelblinden, randomisierten Studie mit mehr als 10 000 Teil­nehmern zeigte sich dann, dass die Kritik berechtigt war. Denn bei über­gewichtigen Patienten mit weiteren Risikofaktoren traten unter der Einnahme von Sibutramin häufiger als unter Placebo schwerwiegende Ereignisse wie Schlaganfall oder Herzinfarkt auf. Zusätzlich fiel die Gewichtsab­nahme vergleichsweise gering aus. Deshalb empfahl der Ausschuss für Human­arzneimittel (CHMP) der EMA im Jahr 2010 schließlich das europaweite Ruhen­ der Zulassung. Leider ist Sibutramin damit nicht ganz verschwun­den. Der Arzneistoff taucht illegal immer wieder in dubiosen, angeblich rein pflanzlichen Präparaten auf, die Abnehmwillige auf unsicheren Vertriebswegen im Internet kaufen können.

Klassiker hat ausgedient

Jahrzehntelang galt Tetrazepam (Musaril® und Generika) bei schmerzhaften Muskelverspannungen als probates Mittel, um die Beschwerden schnell zu lindern. Viele Apotheker und PTA überraschte deshalb das Ende des Wirkstoffs im August 2013. Seitdem ruht die Zulassung aller Te­trazepam-haltigen Arzneimittel. Bei einer Überprüfung auf europäischer Ebene war aufgefallen, dass bei der Einnahme häufiger schwerwiegende und poten­ziell lebensbedrohliche Hautreaktionen auftreten als bei anderen Benzodiazepinen. Zwar sind solche Hautreaktionen sehr selten. Aber die verfügbaren Daten legten nahe, dass Tetrazepam auch bei der Wirksamkeit eher enttäuscht. Deshalb konnte selbst eine so seltene ­Nebenwirkung das Nutzen-­Risiko-Ver­hältnis dieses Klassikers kippen.

Als Alternative werden Flupirtin (Katadolon®), Methocarbamol (Ortoton®) sowie weitere Muskel­relaxanzien eingesetzt. Doch auch Flupirtin unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wegen möglicher Leber­schäden wurde die Anwendung 2013 auf maximal zwei Wochen begrenzt. Im gleichen Jahr warnte ein Rote­-Hand-Brief vor Überempfindlichkeitsreaktionen unter Tolperison. Bei beiden Wirkstoffen musste die Indikation massiv eingeschränkt werden.

Ähnlich stringent erfolgt heute der Einsatz von Pioglitazon, einem Insulinrezeptor-Sensitizer. Im Laufe der Zeit war aufgefallen, dass das orale Antidiabetikum das Risiko für Blasenkrebs erhöht. Deshalb wird es nur noch als Mittel der zweiten oder dritten Wahl eingesetzt, wobei zahlreiche Kontra­indikationen zu beachten sind. Auch der Nutzen der Therapie sollte regelmäßig überprüft werden. Es ist mittlerweile das einzige Glitazon auf dem deutschen Markt. Troglitazon wurde wegen Leberschäden erst gar nicht in Deutschland zugelassen, Rosiglitazon verlor seine Zulassung 2010 bereits nach kurzer Zeit wegen eines erhöhten kardiovaskulären Risikos wieder. /



Beitrag erschienen in Ausgabe 14/2017

 

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