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TITEL

Klinische Studien

Vom Experiment zum Medikament


Von Verena Arzbach / Der Weg vom experimentellen Wirkstoff zum zugelassenen Medikament ist lang und voller Hürden. Ein aufwendiges Zulassungsprozedere und die Vielzahl klinischer Studien haben aber vor allem einen Zweck: die Patienten zu schützen.

 

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Bei klinischen Studien zu neuen Arzneistoffen ist Deutschland ganz vorne mit dabei: Laut dem Verband forschender Arzneimittel­hersteller (vfa) werden hierzulande so viele klinische Arzneimittel-Studien durchgeführt wie in fast keinem anderen Land weltweit. Der Auswertung zufolge, die der Verband anhand von Daten des öffentlichen Studienregisters clinicaltrials.gov durchführte, waren­ deutsche Unternehmen an 532 klinischen Studien, die 2016 begonnen wurden, beteiligt. Nur die USA zählte mit insgesamt 2306 Unter­suchungen als einziges Land mehr klinische Studien.




Foto: Your Photo Today


In den meisten Studien wurden neue Therapien gegen Krebs oder Entzündungskrankheiten wie Rheumatoide Arthritis, Asthma oder Multiple Sklerose getestet, heißt es in einer Pressemeldung des vfa. Darauf folgten Studien zu Herz-Kreislauf-Krankheiten und Infektionskrankheiten. Insgesamt wurden Studien zu 189 verschiedenen Krankheiten durchgeführt.

Ein langer Weg

Die potenziellen neuen Arzneistoffe, die in klinischen Studien getestet werden, haben schon einen langen Weg mit unzähligen Tests zurückgelegt. Ganz am Anfang der Arzneistoffentwicklung steht die Suche nach einem Target, einer Stelle im Krankheits­geschehen, an der ein Wirkstoff an­greifen könnte. Meist sind das Enzyme oder Rezeptoren. Ist ein geeignetes Target­ identifiziert, suchen die Forscher nach Substanzen, die daran binden. Eine Möglichkeit ist das sogenannte Ligand­-based Drug Design. Die Forscher­ gehen dabei von Molekülen aus, die im Körper natürlicherweise an das Target binden. Die entsprechenden Strukturen können dann beim Design des zukünftigen Wirkstoffs nach­geahmt werden. Ein anderer Ansatz ist das High-Throughput-Screening: Viele Pharma-Unternehmen haben große Molekül-Bibliotheken mit hundert­tausenden verschiedenen Substanzen, die in einem Screening auf ihre Kom­patibilität mit dem Target getestet werden können.

Gesteuert werden diese Screenings von Robotern, die die Substanzen in kleinen Gefäßen mischen und ausmessen. Bis zu 300 000 Substanztests pro Tag können so durchgeführt werden. Einen sogenannten Hit, einen Treffer, erzielt dabei jede zweihundertste bis tausendste getestete Substanz.

Dass eine Substanz gut an das Target bindet, macht sie aber noch nicht zum Arzneistoff. Ein potenzieller Wirkstoff muss viele weitere Eigenschaften vorweisen: Er sollte zum Beispiel eine nicht allzu lange Halbwertszeit haben, möglichst wasserlöslich sein und vom Körper verstoffwechselt werden können. Die Forscher arbeiten meist mehre­re Jahre daran, das Molekül so zu verändern, dass es so viele Anforderungen wie möglich erfüllt. Haben sie schließlich ein Erfolg versprechendes Molekül designt, geht es in die vor­klinische Phase. Mit Zellkulturen und Tierversuchen gilt es nun zunächst herauszufinden, ob die Substanz schäd­liche Wirkungen hat, etwa Krebs auslöst, Veränderungen des Erbguts hervorruft oder Embryonen schädigt.




Welches Molekül bindet an die gewünschte Zielstruktur? Diese Frage beschäftigt die Wissenschaftler zu Beginn der Arzneistoffentwicklung.

Foto: iStock/sanjeri


Anschließend beginnt mit Phase I die klinische Bewährungsprobe. Die neue Substanz wird zunächst an etwa 60 bis 80 freiwilligen gesunden männlichen Probanden getestet. In dieser ersten Erprobungs­phase wollen die Forscher herausfinden, wie der menschliche Körper­ den Stoff aufnimmt, verteilt, umwandelt und ausscheidet und wie verträglich er ist. Die Dosis wird immer weiter gesteigert, um herauszufinden, ab wann Nebenwirkungen auftreten, und um die optimale Dosierung aus­zutesten. Im Anschluss an die Phase-I-Studien wird die am besten geeignete Darreichungsform – zum Beispiel eine Tablette, Kapsel, Lösung oder Pflaster – ausgewählt und ein entsprechendes Arzneimittel entwickelt. Die Phase I dauert etwa eineinhalb Jahre. Der Ausschuss ist hoch: Rund die Hälfte aller getesteten Substanzen erweist sich als ungeeignet.

Phase II und III

Hat die Substanz die ersten Studien aber gut überstanden, folgt Phase II. Nun wird der Wirkstoffkandidat bei etwa 100 bis 500 Patienten angewendet, die an der Erkrankung leiden, gegen die der Wirkstoff später eingesetzt werden soll. Es geht nun vor allem da­rum, Daten zur Wirksamkeit, Dosierung und Nebenwirkungen zu sammeln. Phase-II-Studien dauern mehrere Monate­ bis Jahre. Auch diese Phase überstehen viele Wirkstoffkandidaten nicht: Nur etwa ein Drittel aller ge­testeten Substanzen gelangt in die nächste Phase. In Phase III der klinischen Prüfung testen Ärzte das Arz­neimittel nun an Hunderten bis Tausen­den Patienten auf seine Wirksamkeit und Sicherheit. Die Studien finden­ so weit möglich unter annähernd praxisnahen Bedingungen statt.

Studien-Merkmale

Klinische Studien der Phase II und III sind in der Regel vergleichend. Das heißt, die Wirksamkeit des Prüfprä­parats wird mit der Wirksamkeit der Standardtherapie beziehungsweise Placebo verglichen. Die Patienten werden im Vorfeld der Studie randomisiert, sie werden also per Zufalls­prinzip in Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe erhält dann das Prüfpräparat, die andere ein Placebo oder die Standardtherapie. Wer welches Präparat bekommt, wissen­ in der Regel weder die Patienten noch die behandelnden Ärzte – die Studie ist somit doppelt verblindet. Phase-III-Studien laufen meist nicht nur in einem­ Land. Vielmehr kooperieren Klini­ken und Arztpraxen im Rahmen der gleichen Studie auf internationaler Ebene. Das bezeichnet man als multizentrisch.




Foto: iStock/pattonmania



Vor dem Beginn einer Studie (prospektiv) legen die Wissenschaftler fest, auf welche Zielparameter die Patienten untersucht werden sollen, also beispiels­weise, ob das Arzneimittel den Cholesterol­wert um einen bestimmten Wert senken soll. Solche Werte werden als Surrogatparameter bezeichnet: Sie liefern Anhaltspunkte zur Wirkung, geben aber zum Beispiel nicht genau wieder­, ob eine Krankheit tatsächlich geheilt werden kann. Aussagekräftiger für die Wirkung eines neuen Lipid­senkers wäre etwa, ob er lebensge­fährdende Ereignisse wie Herzinfarkte und Schlaganfälle verhindern kann. Ein solcher harter Endpunkt lässt sich allerdings statistisch signifikant oft erst nach vielen Jahren beweisen, nachdem Tausende Patienten den Arzneistoff eingenommen haben.

Für die Zulassung des Arzneimittels nach den Phase-III-Studien genügt daher­ in der Regel der Nachweis der Wirksamkeit anhand von Surrogat­parametern. Das pharmazeutische Unter­nehmen muss der Zulassungs­behörde alle Unterlagen über die durchgeführten klinischen Studien vorlegen. Für die Zulassung auf euro­päischer Ebene ist die europäische Arznei­mittelagentur EMA in London zuständig. Diese reicht das Dossier an zwei nationale Zulassungsbehörden der EU-Mitgliedsstaaten zur Bearbeitung weiter. In Deutschland sind dies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn sowie das Paul-Ehrlich-Institut für Impfstoffe und Sera in Langen. Die natio­nalen Behörden prüfen die ein­ge­reichten Daten und klären eventuell Fragen mit dem Hersteller. Die Ergebnisse ihrer Bewertung gehen dann zurück­ zur EMA, und zwar an einen wissen­schaftlichen Ausschuss, das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use). Das CHMP gibt eine positive oder negative Zulassungsempfehlung. Schlussendlich entscheidet die Europäische Kommission, ob das Arzneimittel für den europäischen Markt zugelassen wird oder nicht. Der gesamte Zulassungsprozess dauert in der Regel ein Jahr und länger.

Test auf Alltagstauglichkeit

Die Zulassung bedeutet nicht das Ende der klinischen Studien zu einem Medikament. Denn erst wenn der Wirkstoff im Alltag bei vielen Patienten eingesetzt wird, zeigt sich zum Beispiel, ob er auch bei Patienten mit mehreren Krankheiten und Polymedikation wirkt. Diese »komplizierten Fälle« werden in der Regel nicht in Phase-II- und III-Studien untersucht. Auch können erst bei der breiten Anwendung selten auftretende Nebenwirkungen entdeckt werden. Zeigt sich bei der Anwendung, dass der Wirkstoff eventuell auch in einer weiteren Indikation wirksam sein könnte, kann der Hersteller die Zulassung für eine weitere Indikation beantragen. Er muss hierzu allerdings neue Phase-III-Studien durchführen.


Tabelle 1: Verschiedene Studiendesigns

Design Erklärung 
Randomisierte, kontrollierte, klinische Studie Vergleich von Test- und Kontrollgruppe(n) unter standardisierten Bedingungen Zufällige Zuteilung von Patienten zu den Behandlungsgruppen (Randomisierung) 
Kohortenstudie Eine oder mehrere Gruppen mit unterschiedlichen Basis-Kriterien oder Behandlungen werden über einen längeren Zeitraum beobachtet und untersucht 
Fall-Kontroll-Studie Ausgangspunkt ist ein bereits bestehendes Ereignis. Man versucht, dessen in der Zeit zurückliegende Ursache zur ergründen. 
Prospektive Querschnittstudie Messung eines Merkmals zu einem bestimmten Zeitpunkt. Eine Gruppe oder mehrere Gruppen werden beobachtet; keine experimentelle Behandlung, keine Randomisierung. 
Retrospektive Beobachtungsstudie Bereits vorhandenes Datenmaterial wird gesichtet und ausgewertet. 
Metaanalyse Zusammenfassende Auswertung bereits publizierter Studien zu einer Fragestellung. Berechnung neuer Statistiken auf der Basis der berichteten Ergebnisse. 

Quelle: Universitätsklinikum Regensburg (www.uniklinikum-regensburg.de)


Wie so oft geht es auch bei der Entwicklung und Zulassung neuer Arzneistoffe ums Geld. Die Unternehmen investieren hohe Summen und meist mehr als ein Jahrzehnt Forschung in die Entwicklung eines neuen Arznei­mittels. Der Preis für das neue Medikament soll daher aus ihrer Sicht später natürlich entsprechend hoch sein, um einen angemessenen Gewinn zu er­zielen. Die Krankenkassen wiederum wollen keine horrenden Preise für ein Medikament zahlen, nur weil es neu ist. Eventuell gibt es ältere Alternativen, die wirksamer, verträglicher und günstiger sind.

Nutzenbewertung

Mit dem Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz (AMNOG) wurde daher 2011 eine frühe Nutzenbewertung für neue Arzneimittel eingeführt. Zuvor konnten die Hersteller selbst einen Preis für ihr neues Medikament festlegen. Nun müssen sie beweisen, dass das neue Mittel einen Zusatznutzen hat, das heißt einen größeren Nutzen als andere Arzneimittel, die bereits für die jeweilige Indikation zugelassen sind. Das kann zum Beispiel ein ver­längertes Überleben sein, eine bessere Verträglichkeit oder eine einfacher zu applizierende Darreichungsform. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in Köln überprüft diesen Nutzen, vergleicht die neue Therapie mit der bis­herigen Standardtherapie und erstellt schließlich eine Bewertung. Die endgültige Entscheidung »Zusatznutzen ja oder nein?« trifft schließlich der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in Berlin.


Tabelle 2: Phasen der klinischen Studien

Phase Ziel Teilnehmer Stichprobengröße Studienform 
I Erstanwendung am Menschen, Toxizität und Metabolismus wird betrachtet Gesunde Probanden 60 bis 80 Interventionsstudie 
II Dosis-Effekt-Beziehungen Patienten 50 bis 100 Interventionsstudie 
III Wirksamkeit unter kontrollierten Bedingungen Patienten mit definierten Ein-und Ausschlusskriterien Hunderte bis Tausende Randomisierte, kontrollierte, klinische Studie 
IV Wirksamkeit und Nutzen in der Praxis Repräsentative Patienten­stichprobe Groß, mehr als 300 Patienten Kohortenstudie, Anwendungs­beobachtung 

Quelle: Universitätsklinikum Regensburg (www.uniklinikum-regensburg.de)


Bescheinigt der G-BA dem Medikament einen ebensolchen, verhandeln Hersteller und der Spitzenverband der Gesetzlichen Krankenversicherung den Erstattungsbetrag. Je größer der Nutzen, desto mehr Geld kann der Her­steller verlangen. Sieht der G-BA überhaupt keinen Zusatznutzen, wird das Arzneimittel direkt einer Festbetragsgruppe zugeordnet.

Spezieller Fall bei Kindern

Ein spezieller Fall sind Arzneimittel, die bei Kindern eingesetzt werden. Zwar gibt es für verbreitete Kinderkrank­heiten zugelassene Arzneimittel. Bei selteneren, schweren Erkrankungen stehen jedoch oft keine Medikamente, die auch speziell für Kinder zugelassen sind, zur Verfügung. 2007 war daher die Kinderarzneimittelverordnung der EU in Kraft getreten: Pharmazeutische Unternehmer sind seither dazu verpflichtet, für die Zulassung neuer Arzneistoffe zusätzlich Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern vorzulegen. Ausgenommen sind Arzneimittel, die generell nicht bei Kindern angewendet werden, etwa Antidementiva.


Neue Heimat für die EMA

Momentan befindet sich die europäische Arzneimittelagentur EMA noch in London. Aufgrund des Brexits muss die Behörde mit rund 900 Mitarbeitern allerdings demnächst umziehen. Die Suche nach einer neuen Heimat­ in einem EU-Mitgliedsstaat läuft. In Deutschland haben sich Berlin, Bonn und Hamburg als EMA-Sitz beworben; allerdings stehen die Chancen für die deutschen Städte Medienberichten zufolge wohl eher schlecht. Die Bewerbungsfrist für den neuen Standort endet am 31. Juli dieses Jahres, die Entscheidung soll dann im November fallen.


Für ein Arzneimittel, das schon länger­ auf dem Markt ist, kann der Herstell­er nachträglich eine spezielle Zulassung für die Anwendung bei Kindern beantragen, eine sogenannte PUMA (Pediatric use marketing authorisation). Dafür muss er allerdings neue Studien mit Kindern und Jugendlichen durchführen. Im Gegenzug erhält das Pharmaunternehmen wirtschaftliche Vorteile, unter anderem ein zehn­jähriges exklusives Vermarktungsrecht in Europa.

Experten sind sich allerdings einig, dass diese Anreize für die Hersteller nicht groß genug sind. Seit 2007 sind auch lediglich drei Arzneimittel mit PUMA auf den Markt gekommen. Daher fehlen in vielen Indikationen noch immer ausreichend geprüfte Arzneimittel für Kinder.

Mehr Transparenz

Pharmahersteller standen in der Vergangenheit immer wieder in der Kritik. Ihnen wurde vorgeworfen, nur Studienergebnisse zu veröffentlichen, die ihr Medikament in gutem Licht erscheinen lassen. Negative Studienergebnisse sollen dagegen absichtlich vor der Öffentlich­keit verheimlicht worden sein.




Vor allem gegen seltene schwere Erkrankungen werden wirksame Therapien dringend benötigt.

Foto: Shutterstock/Image Point Fr


Dazu kommt, dass systematische Fehler, Bias genannt, die Ergebnisse von Studien zusätzlich verfälschen können­. Eine bekannte, häufige Verzerrung ist der Publication Bias. Er bezeichnet den Umstand, dass Studienergebnisse von den Autoren häufig positiver dargestellt werden, als sie eigentlich sind. Zum Beispiel werden nur bestimmte Aspekte einer Untersuchung veröffentlicht oder Studien mit negativem Ergebnis werden später, weniger hochrangig oder überhaupt nicht publiziert.

Öffentliche Studienregister

Das soll in Zukunft besser werden. Behörden und viele Institutionen bemühen sich schon länger um mehr Transparenz. 2014 wurde die Clinical Trials Regulation verabschiedet, mit der die Europäische Kommission Hersteller zu mehr Transparenz bei klinischen Studien verpflichten wollte. Seit 2016 ist diese in Kraft. Inzwischen macht daher die EMA alle Ergebnisse von in der EU durchgeführten klinischen Studien umfassend für die Öffentlichkeit zugänglich. Interessierte können die oft mehr als 1000 Seiten umfassenden Studienberichte herunterladen, speichern und ausdrucken. Ausgenommen davon sind sensible Patientendaten.

Außerdem gibt es verschiedene Register klinischer Studien. Das größte ist das öffentliche Studienregister clinical­trials.gov von den U.S. National Insti­tutes of Health. Dort werden weltweit durchgeführte medizinische Studien von Unternehmen als auch von forschenden Ärzten und Krankenhäusern und deren Ergebnisse veröffentlicht. Das Register enthält derzeit rund 200 000 klinische Studien. Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat zur Steigerung der Transparenz außerdem die International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) aufgelegt, die regelmäßig Inhalte nationaler Register importiert. /


Im Härtefall ohne Zulassung

Im Rahmen eines Härtefall-Programms können Patienten ein Arzneimittel unter Umständen schon vor der Zulassung erhalten. Das ist der Fall, wenn sie an einer Erkrankung leiden, die zu schwerer Behinderung oder Tod führt und für die es keine andere Therapiemöglichkeit gibt. Mehrere Jahre zu warten, bis das womöglich lebensrettende Arzneimittel zugelassen wird, ist für die Patienten nicht möglich. Dieser Einsatz nennt sich Compassionate Use, Anwendung aus Mitgefühl. Das Pharmaunternehmen kann das Arzneimittel im Rahmen eines solchen Härtefallprogramms zur Verfügung stellen, es ist aber nicht dazu verpflichtet.

Fälle, in denen Pharmafirmen Patien­ten das Medikament verweigerten, erregten in den vergangenen Jahren immer wieder Aufsehen. So auch der Fall der zehnjährigen Hannah­ aus Bayern, über den viele Medien berichteten. Sie leidet an der Stoffwechselkrankheit Neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL2), einer Art Kinderdemenz, die sehr schnell zu geistigem Abbau, Erblindung, Be­wegungs­störungen und epilep­tischen Anfällen führt. Die US-amerikanische Firma BioMarin hatte mit Cerliponase alfa ein Medikament gegen NCL2 entwickelt, das in Studien gute Erfolge gezeigt hatte. Doch trotz großen öffentlichen Drucks weigerte sich das Unternehmen, das Medikament für Hannah zur Verfügung zu stellen. Grund waren Sicherheitsbedenken: Das Compassionate-Use-Programm könne die Zulassung des Medikaments aufhalten, so die Befürchtung von BioMarin. Wenn beispielsweise starke Nebenwirk­ungen aufträten oder Hannah während der Therapie sterben würde, gefährde das den Zugang zu dem Medikament für alle Patienten.

Dann ging es aber immerhin recht schnell mit der Zulassung: Cerli­ponase alfa kam in Deutschland Anfang­ Juli 2017 auf den Markt. Für Hannah ist das hoffentlich noch nicht zu spät.


Zulassung von Arzneimitteln

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Beitrag erschienen in Ausgabe 14/2017

 

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