Ein Magazin der

www.pta-forum.de

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

 

 

 

www.pta-forum.de
Ein Magazin der 
 

ARZNEIMITTELTHERAPIE

Rezepturproblem

Rekristallisation bei Suspensionen und Pasten


Von Verena Arzbach, Berlin / Die Rekristallisation ist ein Qualitätsmangel, der bei der Lagerung ­halbfester Zubereitungen auftreten kann. Wie sich das Phänomen bei der Herstellung von Suspen­sionen, Suspensionssalben oder Pasten vermeiden lässt, erklärte Apothekerin Dr. Kirsten Seidel von der Christian-Albrechts-Universität in Kiel beim Fortbildungskongress Interpharm in Berlin.

 

Anzeige

 

Bei einer halbfesten Zubereitung könne eine Rekristallisation auftreten, wenn die Löslichkeit des verarbeiteten Wirkstoffs während der Herstellung größer ist als bei der späteren Lagerung, erklärte Seidel. Gelöste Moleküle könnten sich dann an vorhandene Kristalle anlagern und so das Wachstum der Partikel vorantreiben. Auch das Phänomen der sogenannten Ostwald-Reifung spiele eine Rolle bei der Rekristallisation: Demnach lösen sich kleine Partikel in einer Dispersion tendenziell mehr auf und die großen Partikel wachsen weiter, sodass bald fast nur noch große Partikel vorhanden sind.




Damit später bei der Lagerung einer Suspensionssalbe oder Paste keine Rekristallisation auftritt, muss bei der Herstellung einiges beachtet werden.

Foto: KKH/ Christian Wyrwa


Die Rekristallisation hat laut Seidel vor allem zwei Ursachen: Zum einen die Verwendung von Lösemitteln, in denen sich der Arzneistoff besser löst als in der fertigen Zubereitung, sowie die Anwendung von Wärme während der Herstellung der Rezeptur. »Im warmen Zustand löst sich mehr als bei der anschließenden Lagerung bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank «, verdeutlichte sie. So wird etwa bei der Herstellung mehrphasiger Grundlagen die Rezeptur häufig erwärmt, aufgeschmolzen und dann schließlich kaltgerührt. Arzneistoffe, die sich bei Wärme stärker lösen, sollten daher erst eingearbeitet werden, wenn die Grundlage kalt ist.

Als Beispiel nannte Seidel den Wirkstoff Metronidazol: »Hier muss man beachten, dass schon geringe Temperaturdifferenzen zu deutlichen Löslichkeitsunterschieden führen.« Bei 20° C etwa löst sich Metronidazol nur zu einem sehr geringen Anteil, bei 25° C schon in deutlich größerem Ausmaß. Wärme entstehe aber auch durch Reibung im elektrischen Rührsystem, erinnerte Seidel. Wie stark diese jedoch ist, hänge unter anderem von der Grundlage, dem Feststoffanteil und den Rührparametern ab. Bei kritischen Wirkstoffen solle man daher wenn möglich auf eine standardisierte Herstellungsanweisung ausweichen.

Werden bei der Herstellung Lösungsmittel verwendet, in denen sich der Arzneistoff besser löst als in der fertigen Zubereitung, kann es später ebenfalls zur Rekristallisationen kommen, so Seidel weiter. Daher sollten PTA oder Apotheker beim Anreiben Substanzen verwenden, in denen sich der Wirkstoff schlecht oder gar nicht löst (Beispiele siehe Tabelle 1). Dennoch gebe es viele Rezepturvorschriften, nach denen der Wirkstoff mit einem Lösungsmittel verarbeitet werden soll, in dem er sich gut löst, obwohl das nicht gewollt ist, gab Seidel zu Bedenken. Ein Beispiel ist etwa das Anreiben von Erythromycin in Ethanol, bevor es in eine Creme eingebarbeitet wird. Auch das Auflösen von Salicylsäure in Rizinusöl vor der Weiterverarbeitung mit Vaseline sei nicht zu empfehlen, da sich ein geringer Teil der Salicylsäure im Rizinusöl löst und es so später zur Rekristallisation kommen kann.


Tabelle 1: Beispiele schlecht löslicher Rezeptursubstanzen und geeignete Anreibemittel

Rezeptursubstanz Anreibemittel (schlechte Löslichkeit) 
Salicylsäure dickflüssiges Paraffin, Vaseline 
Clotrimazol Flüssiges Paraffin, Wasser, Glycerol 85 % 
Erythromycin Wasser 

Seidel empfahl vielmehr, schlecht lösliche Rezeptursubstanzen wie Clotrimazol, Erythromycin, Metronidazol und Salicylsäure möglichst sehr fein gepulvert beziehungsweise mikronisiert oder als Konzentratverreibung direkt vom Hersteller zu beziehen. Die fein gepulverte Substanz könne dann mit wenig Salbengrundlage oder einem flüssigen Bestandteil der Salbengrundlage ohne Erwärmen angerieben werden. Eventuell vorhandene Agglomerate könnten so schon beim Anreiben zerstört werden.

Größe prüfen

Bei Suspensionen, Suspensionssalben und Pasten muss die Teilchengröße der dispergierten Teilchen geprüft werden. »Die Zubereitung soll kein Kratzgefühl auf der Haut verursachen. Und natürlich müssen die Partikel auch möglichst klein sein, damit sie die Hautbarriere überwinden und dort ihre Wirkung entfalten können«, sagte Seidel. Das europäische Arzneibuch schreibt vor, dass die Teilchengröße im Hinblick auf die beabsichtigte Anwendung geeignet sein muss, genaue Größenvorgaben gibt es hier allerdings nicht. Früher fand man in der Literatur häufig die Angabe, die Teilchengröße solle unter 180 µm liegen, so Seidel. Inzwischen empfehlen Experten allerdings eine Teilchengröße unter 100 µm. Möglichst kleine Korngrößen in halbfesten Zubereitungen erhalte man zum Beispiel durch den Einsatz des Dreiwalzenstuhls, sagte die Apothekerin.


Tabelle 2: Gründe für Rekristallisation

Herstellung Lagerung und Anwendung 
Wärme im elektrischen Rührsystem Bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank 
Herstellung durch Aufschmelzen und (unvollständiges) Kaltrühren Bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank 
Wirkstoff löst sich im Anreibemittel Anreibemittel wird verdünnt 
Verwendung flüchtiger Lösemittel Lösemittel verdunstet 

Überprüfen lässt sich die Teilchengröße mit einem Mikroskop oder einem Grindometer. Bei Letzterem handelt es sich um eine Metallplatte mit ein bis zwei keilförmigen, etwa 1 cm breiten Rinnen mit zunehmender Tiefe und einer Skalierung etwa zwischen 0 und 100 µm. Bei der Prüfung wird eine ausreichende Menge der Paste oder der Suspensionssalbe gleichmäßig mit einem Metallkeil in Richtung der sich verringernden Tiefe ausgestrichen. Wenn die maximale Teilchengröße des suspendierten Stoffes die Rinnentiefe übersteigt, werden Schleifspuren in der Probe sichtbar. Ihr Beginn kann dann anhand der Skala einem entsprechenden Größenbereich der Partikel zugeordnet werden.

Ob sich Agglomerate gebildet haben, kann auch etwa während des Rührens in der Fantaschale überprüft werden. »Dabei ist allerdings wichtig, eine geeignete Fantaschale zu verwenden«, gab Seidel zu bedenken. »In Schalen aus Edelstahl oder Glas lassen sich Agglomerate häufig gut erkennen, in weißen Melamin-Schalen ist das hingegen schwieriger.« Auch nach dem Verreiben einer kleinen Menge Salbe auf einer Glasplatte oder zwischen zwei Objektträgern lassen sich Agglomerate und Pulvernester gut orten. /


Inprozesskontrollen für Suspensionen

  • Agglomeratfreiheit in der Fanta­schale (geeignete Fantaschale verwenden)
  • Beurteilung der Rührwerkzeuge
  • Agglomeratfreiheit auf einer Glasplatte oder zwischen zwei Objektträgern
  • Mikroskopische Beurteilung
  • Grindometer



Beitrag erschienen in Ausgabe 10/2016

 

Das könnte Sie auch interessieren

 


© 2017 Avoxa – Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH

Seiten-ID: http://ptaforum.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=8800