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BERATUNGSPRAXIS

DAC/NRF

Von der Idee zur Vorschrift


Von Antje Lein / Jede PTA kennt die blauen Bücher im Apothekenregal. Das erste Mal tauchen sie in der Ausbildung auf, in der Apotheke begegnen PTA ihnen dann wieder. Aber wie kommen eigentlich die Texte und Vorschriften in das DAC/NRF-Werk, und welche Informationsquellen beschäftigen sich noch mit den Fragen der Herstellung von Rezepturarzneimitteln? Das Team des DAC/NRF-Laboratoriums gewährt Einblick in seine Arbeit.

 

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Das pharmazeutische Laboratorium des DAC/NRF entwickelt seit Jahrzehnten Monographien zur Qualifizierung und Prüfung von Ausgangs­stoffen sowie Vorschriften für die Herstellung von Rezepturarzneimitteln. Begonnen hat alles mit den Veröffent­lichungen des Zentralen Prüflaboratoriums des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) im Jahr 1972. Das Neue Rezeptur-Formularium (NRF) startete 1983 mit 30 Vorschriften als Anhang zum DAC. Mittlerweile ist das DAC/NRF-Werk auf sechs Bände angewachsen.




Foto: DAC/NRF


Ideensammelung

Zwar lassen sich heute viele Krankheiten mit Fertigarzneimitteln behandeln. Ärzte sind dennoch dankbar, aus einem Fundus bewährter Rezepturarzneimittel schöpfen und Therapien verordnen zu können, für die es keine passenden Fertigpräparate gibt. Ob die Zubereitung, die der Arzt seinem Patienten verordnet hat, aus pharmazeutischer Sicht sinnvoll umgesetzt werden kann, muss in der Apotheke überprüft werden. Hierfür steht der Begriff Plausibilitätsprüfung. Diese umfasst eine Reihe von Aspekten, unter denen die Verordnung beleuchtet werden muss.

Die Plausibilitätsprüfung ist in erster Linie bei individuell verordneten Arzneimitteln sinnvoll, die nicht in bekannten Formelsammlungen zugänglich sind. Einfacher zu handhaben sind standardisierte Zubereitungen wie im DAC/NRF-Werk. Deren galenische Plausibilität ist schon durch den Prozess ihrer Entstehung gegeben. Beispielsweise werden hierbei von vorne herein Unverträglichkeiten ausgeschlossen und Maßnahmen zur chemischen Stabilisierung festgelegt. Lediglich die Eignung für den einzelnen Patienten und apothekenspezifische Besonderheiten im Herstellungsablauf, etwa die Verwendung automatischer Rührsysteme, müssen PTA und Apotheker vor Ort beurteilen.

Den NRF-Rezepturvorschriften gehen oft Anfragen aus der Apothekenpraxis zu häufig wiederkehrenden Rezepturverordnungen und Wünsche von ärztlichen Fachgesellschaften voraus. Besonders viele Anregungen kommen aus dem dermatologischen Bereich, wo die Rezeptur nach wie vor einen hohen Stellenwert hat. Es sollen dabei in erster Linie moderne Wirkstoffe der rezepturmäßigen Verarbeitung zugänglich gemacht werden und gegebenenfalls auch Wirkstoffkombinationen, die unter anderem wegen begrenzter Stabilität nicht als Fertigarzneimittel zu realisieren sind. Auch in der Kinderheilkunde werden Rezepturarzneimittel dringend benötigt. Vor allem für Säuglinge gibt es vielfach keine geeigneten Fertigarzneimittel. Bei Zubereitungen für Kinder muss neben dem Wirkstoff auch ein Augenmerk auf die Hilfsstoffe gelegt und die gleichmäßige Dosierbarkeit der meist sehr geringen Wirkstoffmengen sichergestellt werden. Deshalb gilt es, Ideen für geeignete wirkstofffreie Träger zu entwickeln und Herstellungstechniken zu modernisieren. So arbeitet das DAC/NRF-Team beispielsweise im Moment an der Verbesserung und Vereinfachung der Kapselherstellung, die in der Pädiatrie oft gebraucht wird.

An die Arbeit

Die eingegangenen Vorschläge werden in einer eigens für die Rezeptur einberufenen Expertenkommission zweimal im Jahr beraten. Stimmt diese der Aufnahme in das DAC/NRF-Werk zu, beginnt das Team mit den praktischen Arbeiten im Labor. Das übernehmen, wie in der Apotheke meist auch, die PTA. Die Apotheker im DAC/NRF-Team planen die Zusammensetzung der Zubereitung und erstellen in Absprache mit den PTA einen Prüfplan mit Prüf­kriterien für die Stabilitätsuntersuchung. Das sind zum Beispiel Aussehen, Konsistenz, Massekonstanz, pH-Wert und Dichte. Auch verschiedene Packmittel und unterschiedliche Lagertemperaturen sind darin angegeben.




Praktische Tests: Im Labor des DAC/NRF entwickeln PTA und Apotheker unter anderem Herstellungs­vorschriften für Rezepturarznei­mittel.

Foto: DAC/NRF


Zunächst muss überprüft werden, ob die Rezepturformel in der Anfertigung praktikabel ist. Daraus entwickelt sich die Herstellungsanweisung, die später in der Vorschrift steht. Es reicht aber nicht aus, nur die Herstellungstechnik zu beschreiben. Die Standardisierung sichert auch ab, dass das Rezepturarzneimittel chemisch, physikalisch und mikrobiologisch angemessen lange stabil ist. Dafür werden Proben der Zubereitung eingelagert und analysiert. Die physikalische Stabilität wird visuell und nach spezifischen Methoden begutachtet, beispielsweise wird mikroskopisch auf Kristallwachstum geprüft. Für die Bestimmung von Wirkstoffgehalt und Zersetzungsprodukten kommen als Analysenverfahren die Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC), die Spektralphotometrie und die Titration zum Einsatz, je nachdem, welches Verfahren am besten geeignet ist. Die Durchführung der Analytik ist wiederum Aufgabe der PTA. Mikrobiologische Untersuchungen werden extern in Auftrag gegeben, um festzustellen, ob das Arzneimittel gegen Keimbefall ausreichend geschützt ist. Die Ergebnisse der Untersuchungen, positiv wie negativ, besprechen PTA und Apotheker im Team laufend. Manchmal müssen dabei Ideen auch wieder verworfen und neue Überlegungen angestellt werden.

Der Ausgangsstoff

Keine Herstellung ohne Ausgangsstoff: In der Arzneimittelrezeptur dürfen im Regelfall nur Stoffe verwendet werden, die pharmazeutische Qualität haben. Welche Anforderungen dafür erfüllt werden müssen, ist in den Arzneibuchmonographien festgeschrieben. Nicht jede Substanz hat aber eine Monographie im Europäischen oder Deutschen Arzneibuch. Hier kommt ebenfalls das DAC/NRF ins Spiel. Stellt sich heraus, dass für eine neue Rezepturvorschrift ein Ausgangsstoff gebraucht wird, für den es keine Arzneibuchmonographie gibt, wird für diesen eine DAC-Monographie entwickelt. Diese wird anschließend in einer dazu einberufenen Expertenkommission beraten und nach der Freigabe veröffentlicht.

Die Qualität eines Stoffes ist wie im Arzneibuch über seine Eigenschaften wie Aussehen und Löslichkeit, Identität, Reinheit und Gehalt definiert. Ein aktuelles Beispiel ist Octenidindihydrochlorid. Das moderne Antiseptikum soll insbesondere Lokalantibiotika, aber auch ältere Antiseptika, zum Beispiel Tri­closan, in der Therapie ersetzen. Allerdings gab es zunächst keine erprobten Rezepturarzneimittel mit diesem Wirkstoff. Eine Creme, kombiniert mit Prednicarbat, ist inzwischen im DAC/NRF enthalten (NRF 11.145.). Bei der Eingangsprüfung musste sich die Apotheke bisher noch auf eine interne Prüfvorschrift des Grundstoffanbieters stützen. Es wurde also eine DAC-Monographie entwickelt, die nun mit der Ergänzungslieferung 2016/1 im Sommer erscheint.

Neben den DAC-Monographien gibt es noch einen anderen Teil zur Prüfung von Ausgangsstoffen. Das sind die alternativen Identifizierungsmethoden. PTA und Apotheker, die regelmäßig im Labor zu tun haben, wissen, dass die Identifikationsreihen für Stoffe im Europä­ischen Arzneibuch nicht alle leicht umzusetzen sind. Auf die Eingangsprüfung können sie aber nicht verzichten. Hierfür werden bei DAC/NRF Alternativmethoden entwickelt. Sie beinhalten Prüfverfahren, die im apothekenüblichen Maßstab einfacher durchzuführen sind.

Die Prüfung pflanzlicher Drogen und Drogenauszüge wird seit einigen Jahren mit farbigen Abbildungen im Farbteil von DAC/NRF unterstützt. Darin finden sich Abbildungen der Drogenbestandteile, mikroskopische Bilder und Dünnschichtchromatogramme. Eine DAC/NRF-Mitarbeiterin ist speziell hierfür zuständig: Sie einzelt die Drogenbestandteile aus und fotografiert sie, bereitet die Drogen für die Dünnschichtchromatografie auf und sucht nach charakteristischen mikroskopischen Merkmalen, die dann ebenfalls im Bild festgehalten werden. Ein anderes großes Projekt, das im DAC/NRF-Labor bearbeitet wird, ist die Erstellung von Defekturprüfanweisungen für die NRF-Rezepturvorschriften, die im größeren Maßstab auf Vorrat hergestellt werden können. In dem Fall muss man sie aber auch gesondert prüfen. Einige solcher Anweisungen gibt es bereits. Sie sind in der DAC-Anlage J zu finden.

Schriftlich fixiert

Sobald für einen Ausgangsstoff eine Monographie und für ein neues Rezepturarzneimittel eine Herstellungsanweisung praktisch im Labor ausgearbeitet sind, beginnt die redaktionelle Arbeit. Die Vorschriften werden in einem speziellen elektronischen Textverarbeitungssystem geschrieben und anschließend korrekturgelesen. Die Daten gehen dann an einen Dienstleister, wo sie für das Loseblattwerk und für die elektronische Fassung auf DVD aufbereitet werden. Das DAC/NRF-Team ist dabei in die Gestaltung der Texte eingebunden. Der Einblick in die Verlagsherstellung macht diese Arbeit neben den typisch pharmazeutischen Tätigkeiten abwechslungsreich.




Umfassende Analytik: Per HPLC bestimmen die Mitarbeiter etwa den Wirkstoffgehalt eines Arzneimittels.

Foto: DAC/NRF


Im Internet präsent zu sein, ist heute für viele Firmen und Institutionen unentbehrlich, sei es mit einer eigenen Seite oder in sozialen Netzwerken. Da steht auch DAC/NRF nicht zurück. Unter www.dac-nrf.de gibt es Tipps rund um Prüfung und Rezeptur. An dem Internetauftritt arbeitet das gesamte DAC/NRF-Team mit, sei es durch Input aus dem Labor oder direkt durch die Bearbeitung der Texte. Diese gehen weit über die Inhalte im DAC/NRF-Werk hi­naus. Inzwischen haben sich mehr als 570 sogenannte Rezepturhinweise, fast 2000 Einträge im Rezepturenfinder und zahlreiche Rezepturtipps angesammelt. Für die Aktualisierung und Ergänzung der Dokumente wird einiges an Literatur gesichtet, darunter Laborprotokolle, Zeitschriftenartikel, pharmazeutische, chemische und medizinische Nachschlagewerke.

Ist eine neue Ergänzungslieferung erschienen, werden zahlreiche Dokumente aktualisiert, damit überall gleichlautende Informationen zu finden sind. Der wöchentliche Rezepturtipp beschäftigt sich auch intensiv mit den Neuigkeiten der Lieferung. Ansonsten greift er Themen auf, die in Anfragen an die Informationsstelle häufig auftauchen, oder die zum allgemeinen Verständnis bei Rezepturproblemen beitragen. Die Ideen werden von einer PTA gesammelt, die auch die Texte für die Rezepturtipps schreibt. Intensive redaktionelle Arbeit steckt auch in den Rezepturhinweisen. Sie beinhalten Informationen, die nicht unmittelbar im DAC/NRF-Werk Platz haben, etwa zu Wirkstoffen, für die es keine Rezepturvorschrift gibt, die aber in ärztlichen Verordnungen trotzdem vorkommen. Zurzeit werden die Rezepturhinweise in der DAC/NRF-Redaktion einem »Facelift« unterzogen. Sie werden einheitlicher gestaltet und für den Komfort bei der Eigenrecherche mit Querverweisen ausgestattet, mit denen man per Mausklick zum Beispiel direkt auf eine Vorschrift im DAC/NRF-Werk oder einen Eintrag im Rezepturenfinder springen kann. Eben dieser ist eine Fundgrube verschiedenster Rezepturformeln aus Formelsammlungen, Qualitätszirkelprojekten und Apotheken. Gute und schlechte Rezepturformeln – alles ist zu finden. Mithilfe eines Ampelsystems lassen sich problematische von unproblematischen Formeln unterscheiden. Um die Einordnung und Kommentierung kümmert sich eine Apothekerin aus dem DAC/NRF-Team.

Schnittstelle zur Praxis

Wer noch genauer wissen will, wer was in der vierzehnköpfigen Arbeitsgruppe DAC/NRF macht: Die Rubrik »Über uns« verrät es. Die Mitarbeiter freuen sich natürlich, wenn das Informationsangebot in der Apothekenpraxis genutzt wird, sei es, um ein akutes Rezepturproblem zu lösen, oder Wissen aufzufrischen. Sollte es dann noch haken, ist die Informationsstelle über ein Online-Formular erreichbar, in der Mitarbeiter des DAC/NRF mit ihrem Erfahrungsschatz bereitstehen. An dieser Stelle schließt sich der Kreis Die Informationsstelle ist die Schnittstelle zur Apothekenpraxis, die Ideen für neue Vorschriften und Serviceangebote hervorbringt. /


Nächste Lieferung

Die Ergänzungslieferung 2016/1 wird im Zeitraum von Mitte Juni bis Anfang Juli an die Apotheken verschickt. Alles Wissenswerte dazu lesen Sie in einer der nächsten Ausgaben des PTA-Forums.



Beitrag erschienen in Ausgabe 10/2016

 

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