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BERATUNGSPRAXIS

Plausibilitätsprüfung

Wissenswertes zu Mometasonfuroat


Von Ingrid Ewering / Fünf PTA haben in der Kleinstadt einen Rezeptur­stammtisch ins Leben gerufen, um sich gegenseitig bei den Plausibilitätsprüfungen von Individualrezepturen zu unterstützen. Zu den Treffen kommen auch häufig approbierte Kolleginnen. Als aktuelles Thema haben die PTA den Wirkstoff des zweiten ZL-Ringversuches 2016 ausgewählt: Mometasonfuroat.

 

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Zur Vorbereitung des Abends hat die PTA der Löwen-Apotheke den Rezepturhinweis zu Mometasonfuroat ausgedruckt. Als sie mit ihrer approbierten Kollegin eintrifft, diskutieren die anderen bereits über das Thema. Die beiden hören die letzten Wortfetzen: Die PTA aus der Hirsch-Apotheke berichtet, sie kenne den Wirkstoff lediglich als Inhaltsstoff des antiallergischen Nasensprays Nasonex® sowie des Asthma­präparats Asmanex®. Eine Rezeptur mit Mometasonfuroat hat sie noch nie hergestellt.


Pharmakologische Eigenschaften

Da ergreift die Moderatorin des Abends das Wort und erläutert das Wirkprofil von Mometasonfuroat: Im Vordergrund stehe immer der antientzündliche sowie der antiallergische Effekt des Arzneistoffs, ganz unabhängig von der In­dikation. Sowohl Ecural® als auch verschreibungspflichtige Rezepturen mit Mometasonfuroat hätten sich bei atopischen Hauterkrankungen (Neurodermitis), Schuppenflechte (Psoriasis) sowie Hautreizungen oder allergischen Erscheinungen, zum Beispiel Kontaktdermatitis, bewährt. Die Creme sei kontraindiziert auf Wunden oder Hautulcera und dürfe nicht in die Augen gelangen. Zu Beginn der Therapie sei eine zweimal tägliche Auftragung sinnvoll. Da sich schnell ein Wirkstoffdepot aufbaut, reiche bei Besserung die einmal tägliche Anwendung völlig aus. Wie für alle Glucocorticoide gilt auch für Mometasonfuroat, dass die Paräparate nur kurzfristig und kleinflächig auf der Haut angewendet werden dürfen.




Foto: Shutterstock/Serg64


Die Frage »Was bedeutet kleinflächig und kurzfristig?« sorgt für eine rege Diskussion. Einige Mitglieder des Rezepturstammtisches vertreten die Meinung, die Creme dürfe nur erbsengroß aufgetragen werden, andere sind dagegen weitaus großzügiger. Auch über die Dauer der Therapie herrscht Uneinigkeit, die genannten Zeiträume reichen von einer Woche bis zu sechs Wochen. Die Moderatorin hat sich vorab intensiv mit dem Wirkstoff befasst und kann die Frage klären: »Eine längerfristige, das heißt, länger als dreiWochen dauernde Anwendung sollte vermieden werden. Maximal sollten 20 Prozent der Körperoberfläche therapiert werden, bei Kindern liegt die Grenze bei 10 Prozent. Grundsätzlich sollten Kinder nur so kurz wie möglich mit der möglichst niedrigsten Konzentration behandelt werden.«

»Wie groß darf denn nun die Auftragsfläche sein? Mit der Prozentan­gabe kann ich wirklich nicht viel anfangen«, entrüstet sich eine Teilnehmerin. Doch auch auf diese Frage hatte sich die Moderatorin gut vorbereitet: »Als Faustregel gilt, dass die Handfläche inklusive der Finger etwa 1 Prozent der Körperoberfläche ausmacht. Messt doch einmal mit einer Hand die Fläche eines Beines aus!« Das Abtasten sorgt nicht nur für Gelächter, sondern auch für großes Erstaunen. Nur wenige hätten vorab getippt, dass auf ein Bein etwa 20 Handflächen passen.

Nachdem wieder Ruhe eingekehrt ist, informiert die Moderatorin ihre Kolleginnen, dass bei Kindern unter zwei Jahren die Anwendung sehr kritisch zu hinterfragen sei. Denn als mittelstarkes (Klasse II) bis starkes (Klasse III) Glucocorticoid liege das Atrophierisiko bei Mometasonfuroat beispielsweise im Vergleich zum schwach wirksamen Hydrocortison (Klasse I) höher.




Strukturformel Mometasonfuroat

Grafik: Mathias Wosczyna



Hydrolyseempfindliche Substanz

Ein wichtiger Aspekt bei der Plausibi­litätsprüfung von Rezepturen ist die chemische Stabilität der eingesetzten Substanzen. Daher muss die Frage geklärt werden: Zu welcher chemischen Klasse gehört der Arzneistoff? Handelt es sich um ein Salz oder um einen Ester? Mehr als die Hälfte der Anwesenden ordnen Mometasonfuroat zunächst bei den Salzen ein. Anhand der Strukturformel (siehe Abbildung) wird klar, dass es sich um einen hydrolyseempfindlichen Ester handelt. Die Spaltung in den Alkohol (unwirksames Mometason R-OH) und die freie Carbonsäure (R-COOH) wird durch Basen katalysiert. Deshalb führt die Kombination mit basisch reagierenden Arzneistoffen wie Zinkoxid, Erythromycin, Dexpanthenol sowie Natriumfusinat in wasserhaltigen Zubereitungen zu einem Wirkverlust. Wird der Arzneistoff dagegen mit sauren Wirkstoffen wie Salicylsäure oder Milchsäure kombiniert, ist der Wirkstoff nicht gefährdet und die Rezeptur damit plausibel. Der pH-Wert der Rezeptur sollte innerhalb der angegeben Grenzen von 1,5 bis 5,5 liegen. Auch in sauren Grundlagen ist Mometason­furoat stabil. Ein saures Milieu lässt sich zudem durch das Konservierungsmittel Sorbinsäure oder die Kombination aus Kaliumsorbat und wasserfreier Citronensäure erreichen, die den pH auf Werte zwischen 4 bis 5 einstellen, sodass eine Esterhydrolyse unterbleibt.

Bei Cremes, die durch Zusatz des neutralen Propylenglycols vor mikro­biellem Befall geschützt sind, nennt die NRF-Tabelle für die Rezeptur einen Ist-pH-Wert um 6. Dieser pH-Wert ist für die Verarbeitung von Mometasonfuroat zu hoch, der Wirkstoff zerfällt mit der Zeit. Die Zugabe von Citratpuffer senkt den pH-Wert auf 4,6. »Der Anwendungszeitraum ist auf drei Monate zu begrenzen«, ergänzt eine PTA, die den Rezepturhinweis des NRF zu Mometasonfuroat vor dem Stammtisch gelesen hat, und fährt fort: »Die Zusammensetzung des Puffers sowie die genaue Herstellungsanweisung ist im NRF 11.37. und NRF 11. 76. nachzulesen. Übrigens sind auch Betamethasonvalerat sowie Clobetasolpropionat basenlabil.«

Anreiben bei suspendiertem Wirkstoff

Laut Ph.Eur. Monographie ist Mometasonfuorat in Wasser praktisch unlöslich. Es wird in hydrophiler Creme suspendiert vorliegen. Eine PTA, die in der Apotheke sehr viele Rezepturen herstellt und daher mehr Erfahrungen gesammelt hat als ihre Kolleginnen, erklärt: »Wegen der sehr kleinen Korngröße von unter 20 µm bilden sich rasch Pulvernester. Deshalb sollte das Mometasonfuroat sorgfältig mit einer Flüssigkeit verrieben werden, in der sich der Arzneistoff nicht löst. Das NRF fordert, diese Verreibung visuell auf Klümpchen zu überprüfen. Sollten diese entstanden sein, müssen sie mit dem Pistill vor Zugabe der Creme zerstoßen werden. Ist das Anreibemittel kein Bestandteil der Grundlage, muss es auf dem Etikett – wie alle anderen Zutaten – namentlich aufgeführt werden.« Daraufhin erstellt die Gruppe gemeinsam eine Übersicht aus hydrophilen Cremes, Anreibemitteln und sonstigen Besonderheiten (siehe Tabelle).


Mögliche Anreibemittel zur Verarbeitung wasserunlöslicher Arzneistoffe in hydrophilen Cremegrundlagen *sauer konserviert

Hydrophile Cremegrundlagen Anreibemittel Sonstige Hinweise 
Basiscreme DAC Mittelkettige Triglyceride Mit Citratpuffer 
Nichtionische hydrophile Creme SR DAC* 2-Ethylhexallaurat <td rowspan="2">Das enthaltene Glycerol 85 % ist weniger gut geeignet 
Anionische hydrophile Creme SR DAC* Mittelkettige Triglyceride (müssen deklariert werden)  
Anionische hydrophile Creme DAB* Dickflüssiges Paraffin  
Nichtionische hydrophile Creme DAB* Mittelkettige Triglyceride (müssen deklariert werden) Das enthaltene Glycerol 85 % ist weniger gut geeignet 

Um Mindergehalte zu vermeiden, schlägt die PTA aus der Linden-Apotheke vor, mit dem Anreibemittel Reste aus dem Einwiegegefäß in das Herstellungsgerät zu spülen. Doch da folgt gleich die Frage: »Aber was ist mit dem Anreiben, wenn ich mit einem elektrischen Rührsystem arbeite?« Auch hier herrscht Uneinigkeit: Einige Stammtischmitglieder arbeiten nach den Vorgaben der Gerätehersteller, die zu jedem ZL-Ringversuch rechtzeitig ins Netz gestellt werden. Andere möchten das Anreibemittel als Spül- sowie Benetzungsmittel für den Wirkstoff nutzen. Leicht genervt beendet die Moderatorin die Diskussion: »Dafür sind doch ZL-Ringversuche da! Erhaltet ihr ein Zertifikat, so ist der Nachweis erbracht, dass eure Methode zum qualitativ einwandfreien Ergebnis geführt hat!«




Der Online- EKF-Rechner ist unter www.dac-nrf.de bei den »Tools« unter »Einwaagekorrektur« aufrufbar.

Foto: Shutterstock/ouh_desire


»Es muss aber auch immer der Einwaagekorrekturfaktor berücksichtigt werden, sonst stimmt der Wirkstoffgehalt nicht«, kommt die PTA der Löwen-Apotheke auf das eigentliche Thema zurück. Ihre Kollegin aus der Linden-Apotheke erläutert, dass der Einwaagekorrekturfaktor (EKF) laut NRF lediglich bei 2 Prozent Minder­gehalt des Wirkstoffes zu berücksichtigen sei. Sie gibt die Werte eines Analysenzertifikates unter www.dac-nrf.de Tools in den Online-EKF-Rechner ein. »Nur Werte, die ≥ 1,020 sind, sind auf dem Standgefäß zu notieren. Die Mehreinwaage von lediglich 0,0004 g ist weder von der Analysenwaage noch vom Herstellenden umsetzbar«, ergänzt sie bestimmt und informiert die Gruppe, dass sie die im NRF vor­gegebene Einwaagegenauigkeit von ± 1 % als Einwiegekorridor berechnet (siehe Tabelle). Die Ist-Einwaage sollte nach Möglichkeit immer zwischen der verordneten Menge und der + 1 % Grenze liegen, um Mindergehalte durch Verlust zu vermeiden.


Herstellung der Hydrophilen Mometasonfuroat-Creme

Masse Ansatzgefäß [g]:     
Bestandteile Menge Einwiegegrenzen WS 1 % (HS 2 % Abw.) Waagenanzeige  
 Laut Rezept [g]  Einwaage­korrektur­- faktor x f = Ist [g]  
Mometasonfuroat 0,05 *1 0,0495 0,0505 

»Die Idee ist toll! So habe ich ja immer einen Verlustzuschlag berücksichtigt!«, freut sich die PTA aus der Hirsch-Apotheke und erzählt von ihrem letzten Praxisseminar: »Stellt euch vor, da rühre ich zwecks Klumpenvermeidung kräftig meine Creme und plötzlich kommt die Referentin und meint, ich produziere Schlagsahne!«, erzählt sie lebhaft. »Aber sie hatte Recht! Die hydrophile Creme wurde auf einen Objektträger gegeben und ich kann euch sagen, da waren Unmengen Autoreifen drin.« Als sie die verdutzten Gesichter der anderen Stammtischmitglieder sieht, erklärt sie, dass eingearbeitete Luftblasen mikroskopisch leicht am dicken schwarzen Rand – wie Autoreifen – zu erkennen sind. »Dann zeigte sie mir, wie ich korrekt suspendieren und abschaben soll. Dazu drehte sie das Pistill ständig um die eigene Achse, ohne dabei das mit der abgerundeten Seite angesetzte Kartenblatt abzusetzen. Sie erklärte mir, die Cremereste wanderten automatisch auf dem Pistillschaft immer höher, wenn ich das Kartenblatt ständig an- und absetze. Dann drehte sie die Schale ähnlich geschickt und sammelte so die Creme in der Mitte des Schalenbodens. Sowohl die Unterseite des Pistillkopfes als auch der Schalenboden wurde gründlich überprüft, da an diesen Stellen die eigentliche Verreibung erfolgt und Pulverreste kleben könnten. Mit dem sauber auf dem Rezepturschlitten abgelegten Pistill rührte sie die Creme anschließend sorgfältig, ohne dass diese die Schale hochkroch. Ich denke, genauso sollten wir die flüssige Anreibesuspension unter zweimaligem Abschaben herstellen«, beendet sie ihre Ausführungen. Ihre Kolleginnen hatten herzhaft gelacht, als sie mit großen Gesten die Vorgehensweise der Referentin mit ihrem Kaffeelöffel und der geleerten Cappuccinotasse demonstrierte. /



Beitrag erschienen in Ausgabe 11/2016

 

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