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BERATUNGSPRAXIS

Plausibilitätsprüfung

Zinkoxid, Triamcinolonacetonid und Clotrimazol


Von Andreas Melhorn / Ob Wirkstoffe in einer Individualrezeptur chemisch stabil bleiben, hängt auch vom pH-Wert des fertigen Arzneimittels ab. Bei der Plausibilitätsprüfung gilt es daher zu berücksichtigen, wie die einzelnen Bestandteile den pH-Wert der Rezeptur beeinflussen.

 

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Die PTA nimmt ein Rezept über eine Creme entgegen, in der sie drei Wirkstoffe verarbeiten soll (siehe Rezeptabbildung). Von früheren Plausibilitätsprüfungen weiß sie, dass Zinkoxid im Normalfall für einen basischen pH-Wert sorgt. Hingegen liegt das Stabilitäts­optimum der Glucocorticoide in schwach saurem Milieu. Daher kann die Verarbeitung beider Substanzen in einer Creme abhängig vom verwendeten Glucocorticoid Probleme bei der Stabilität des Arzneimittels verursachen. Also beginnt die PTA sogleich mit ihrer Recherche.




Anionische hydrophile Creme DAB

Der Hautarzt kennt offenbar die aktuellen Entwicklungen in der Rezepturherstellung. Es ist noch gar nicht so lange her, dass die Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB in – pharmazeutisch korrekt – Anionische hydrophile Creme DAB umbenannt wurde. Die weit verbreitete wasserhaltige Grundlage ist mit Sorbinsäure, manchmal auch mit Sorbinsäure und Kaliumsorbat konserviert. Eine alternative Konservierung erfolgt laut DAB mit PHB-Estern oder – nicht nach Arzneibuch – mit Propylenglycol.

Der rezeptierbare Bereich von Anionischer hydrophiler Creme DAB ist relativ groß: Er reicht von pH 2 bis 12. Die Konservierung mit Sorbinsäure benötigt allerdings einen pH-Bereich von 3,5 bis 5,5. Da in der vorliegenden Rezeptur das Zinkoxid den pH-Wert der Creme auf circa pH 7 erhöhen wird, muss die Grundlage anders konserviert werden. Daher beschließt die PTA, dem Apotheker eine Konservierung mit PHB-Estern vorzuschlagen.

Zinkoxid

Zinkoxid wird in vielen Salben und Cremes normalerweise als Wirkstoff eingesetzt, seltener als Farbpigment. Es wirkt schwach antimikrobiell, antiphlogistisch, adstringierend und fördert die Wundheilung. Der maximale Anteil in Rezepturen beträgt 50 Prozent.

Zinkoxid reagiert in wässrigen Systemen basisch. Daher ist bei der Kombination mit basenlabilen Stoffen Vorsicht angebracht, also auch bei den Glucocorticoiden. Eventuell ist die gemeinsame Verarbeitung sogar unmöglich. Im Rezepturhinweis »Zinkoxid« findet die PTA eine Tabelle, die sich auf die Haltbarkeit von entsprechenden Kombinationen bezieht. Dort findet sie die Angabe, dass Betamethasonvalerat und Clobetasolpropionat nicht zusammen mit Zinkoxid verarbeitet werden sollten. Enthalten wasser- und zinkoxidhaltigen Zubereitungen gleichzeitig das Triamcinolonacetonid, werden vier Wochen als theoretische Stabilität angegeben.

Clotrimazol

Das Breitspektrumantimykotikum Clotrimazol durchdringt die Haut nur wenig und wird in Konzentrationen zwischen 1 und 2 Prozent eingesetzt. Bei niedrigem pH-Wert hydrolysiert der Wirkstoff relativ schnell. Je weniger Substanz sich allerdings in der Zubereitung löst, desto größer wird die Stabi­lität. Der rezeptierbare pH-Bereich beträgt laut »Tabellen für die Rezeptur« aus dem DAC/NRF-Werk pH 3,5 bis 10. In der vorliegenden Creme liegt der pH-Wert durch das gleichzeitig enthaltene Zinkoxid bei circa 7.

Zudem findet die PTA bei ihrer Recherche einen Hinweis zur Verarbeitung des Antimykotikums: Wird Clotrimazol in Anionische hydrophile Creme DAB eingearbeitet, können sauer reagierende Substanzen zur physikalischen Inkompatibilität führen. Bei anderen Rezepturen würde die klassische Konservierung mit Sorbinsäure ausreichen, wenn mit einem hochtourigen Rührsystem gearbeitet wird. Doch im vorliegenden Fall muss die PTA statt Sorbinsäure eine andere Konservierung wählen, sodass die Inkompatibilität hier keine Rolle spielt.

Triamcinolonacetonid

Das für den äußerlichen Einsatz mittelstark wirksame Glucocorticoid (Wirkstärkeklasse II) wird häufig in Individualrezepturen in Konzentrationen von 0,025 bis 0,1 Prozent eingesetzt. Die Stabilität von Triamcinolonacetonid hat das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) für unterschiedliche Rezepturen untersucht – mit recht guten Ergebnissen: In allen geprüften Grundlagen erwies sich der Wirkstoff bei dreimonatiger Lagerung im Kühlschrank ebenso wie bei 25 °C als stabil. Langzeituntersuchungen stehen noch aus. Bei den Grundlagen handelte es sich um Basiscreme DAC, Anionische hydrophile Creme DAB, Kühlsalbe DAB und Anionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.27.). Sogar in Weicher Zinkpaste DAB war das Corticoid stabil, obwohl durch das Zinkoxid mit einer oxidativen und hydrolytischen Zersetzung zu rechnen war. Es ist jedoch nur bedingt möglich, von dieser Untersuchung auf andere zinkoxidhaltige Grundlagen Rückschlüsse zu ziehen. Bei Abschätzung der Aufbrauchfrist von Cremes mit entsprechender Zusammensetzung sollten PTA und Apotheker noch andere Faktoren beachten. Zum Beispiel kann eine nicht ausreichende mikrobiologische Stabilität der Creme diese Frist verkürzen.

Der rezeptierbare pH-Bereich von Triamcinolonacetonid liegt laut den »Tabellen für die Rezeptur« bei pH 2 bis 9. Dazu passt also der erwartete pH-Wert der vorliegenden Creme. Allerdings findet die PTA im Rezepturhinweis »Triamcinolonderivate zur Anwendung auf der Haut« auf der Webseite des DAC/NRF, dass dennoch mit Hydrolyse und Oxidation des Gluco­corticoids zu rechnen ist. Hier findet sie bestätigt, dass bei entsprechenden Kombinationen die Haltbarkeit generell nur vier Wochen beträgt. Die vom ZL untersuchte Kombination mit Weicher Zinkpaste DAB ist wasserfrei und daher länger stabil, was ja auch in den ZL-Versuchen bestätigt wurde.

Triamcinolonacetonid sollte nur kurzfristig gemeinsam mit Clotrimazol angewendet werden, das heißt, nur initial bei entzündeten Mykosen, da die längere Behandlung mit einem Glucocorticoid die Mykose verschlimmern beziehungsweise zum Auftreten neuer Mykosen führen kann.

Dokumentation

Die PTA schaut ein letztes Mal auf der Webseite des DAC/NRF nach weiteren Informationen. Der Rezepturenfinder fördert eine Rezepturformel zutage, die der ihr vorliegenden genau entspricht. Dort findet die PTA auch bestätigt, dass sie die Rezeptur nicht mit Sorbinsäure konservieren soll. Entgegen ihrer bisherigen Entscheidung, die Haltbarkeit auf vier Wochen zu beschränken, soll die Creme drei Monate haltbar sein, wenn sie mit PHB-Estern konserviert ist.

Als sie die Ergebnisse ihrer Recherche mit dem Apotheker bespricht, entscheiden beide, als Haltbarkeit drei Monate anzugeben. Sie sind sich einig, dass die Haltbarkeitsangaben in den Rezepturhinweisen nur allgemeine Werte sind. Die Angabe direkt bei der Rezeptur ist der auf die vorliegende Zusammensetzung zugeschnittene Wert.

Nachdem die PTA die Ergebnisse ihrer Plausibilitätsprüfung und die Herstellungsanweisung der geänderten Rezeptur (siehe Kasten) dokumentiert hat, legt sie beide dem Apotheker zur Unterschrift vor. Danach stellt sie die Creme – wie geplant – her und zur Abholung bereit. /


Rezepturformel nach Änderung:

Clotrimazol 2,0 g

Triamcinolonacetonid 0,1 g

Zinkoxid 3,0 g

Hydrophile Salbe DAB 28,5 g

Konserviertes Wasser DAC zu 100,0 g

Zweimal täglich, 1 Woche lang



Beitrag erschienen in Ausgabe 13/2016

 

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