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BERATUNGSPRAXIS

Inprozess- und Freigabeprüfungen

Wenig Aufwand


Von Ingrid Ewering / Schon seit 2012 müssen laut Apotheken­betriebsordnung bei Individualrezepturen Inprozesskontrollen ebenso wie Freigabe­prüfungen in den Herstellungsanweisungen schriftlich doku­mentiert werden. Damit in der Apotheke alle auf dem aktuellen Wissensstand sind, trifft sich das Team und bespricht die Inhalte einer Fortbildung, die eine Kollegin gerade besucht hat.

 

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Zu Beginn erinnert die PTA alle daran, dass auch eine in der Apotheke her­gestellte Zubereitung wie alle anderen Arzneimittel wirksam, unbedenklich und in der Qualität einwandfrei sein muss. Um dies zu gewährleisten, sind genau definierte Herstellungsschritte sowie Inprozessprüfungen und die Prüfung des Endprodukts unumgänglich.




Um die Qualität des Endprodukts garantieren zu können, werden in der Pharmaindustrie selbstverständlich während des Herstellungsvorgangs gezogene Proben untersucht. Auch für Individualrezepturen werden Inprozesskontrollen gefordert.

Foto: iStock/BraunS


»Es sind aber keine analytischen ­Prüfungen gefordert!«, stellt sie klar und fährt fort: »Die Inprozessprüfungen muss die herstellende Person vornehmen und die Ergebnisse sorgfältig festhalten. Die Endprüfung, auch Freigabeprüfung genannt, darf nur ein Apotheker durchführen.«

Eine neu eingestellte Apothekerin ist unsicher, welche Prüfungen am Ende erforderlich sind. »Freigabeprüfungen dürfen das Arzneimittel nicht zerstören, auch nicht negativ beeinflussen, noch die Abgabemenge verringern. Deshalb sind organoleptische Prüfungen durchzuführen«, antwortet ein Kollege und zählt einige Beispiele auf. »Die bei den standardisierten NRF-Rezepturen gemachten Angaben sind problemlos auf vergleichbare Rezepturen übertragbar. Beispielsweise sollen Cremes homogen und weiß aussehen, Wollwachs­alkoholsalben schwach nach Woll­wachs riechen. Enthalten Rezepturen ein Lösungsmittel wie Ethanol oder Isopropanol, ist dieses mit der Nase wahrnehmbar. Wird das grenz­flächenaktive Lauromacrogol 400 in Zinkoxidschüttelmixtur DAC eingearbeitet (NRF 11.66.), muss die Mixtur beim Schütteln schäumen.«



Die Apothekenleiterin ergänzt: »Weiterhin ist bei der Freigabeprüfung das Herstellungsprotokoll sowie das Etikett auf Vollständigkeit und Richtigkeit zu prüfen.« Mit einem Augenzwinkern in Richtung einer noch berufs­unerfahrenen PTA fügt sie hinzu: »Ich betone nochmals, dass das ›ad‹ nur auf dem Rezept stehen darf. Für den Pa­tienten muss es auf dem Etikett durch das deutsche Wort ›zu‹ ersetzt werden!« Als weiteren Service der Löwen-Apotheke informiert sie die neuen Mitarbeiterinnen: »Bei peroralen Flüssigkeiten sowie bei pädia­trischen Kapseln geben wir immer eine Kolbendosier­pipette mit. Dann können die Eltern die Lösung oder Suspension dosis­genau und problemlos in die Wangentasche des kleinen Patienten geben!«

Wirkstoffeinwaage

Anhand der Rezeptur aus dem ZL-Ringversuch 2/2015 erklärt die Apothekenleiterin die er­forderliche Genauigkeit der Einwaage (siehe Tabelle): »Die vom Arzt verordnete Wirkstoffmenge muss mit dem Einwaagekorrektur­faktor multipliziert werden, um Mindergehalte zu vermeiden. Aus wägetechnischen Gründen reicht es, Faktoren ≥ 1,020 zu berücksichtigen. Deshalb erhöht sich die Soll-Einwaage bei dieser Rezeptur von 125 mg auf 127,5 mg. Tatsächlich wurde nur 122,4 mg Hydrocortison eingewogen. Die prozentuale Abweichung beträgt danach also minus 4 Prozent. Um dies zu verhindern, wird ab heute in der Herstellungsvorschrift immer ein Einwiegekorridor von +/- 1 Prozent vorgegeben (siehe Kasten). Die tatsächliche Einwaage muss also innerhalb der Grenzen von 126,2 bis 128,8 mg liegen; idealerweise sogar eher höher.«




Da meldet sich die neue PTA mit einer Frage: »Reicht es nicht, wenn ich das Einwiegegefäß zurückwiege?« »Leider nicht immer. In unsere Rezeptur bedeutet der Verlust von 0,0032 g Hydrocortison eine Abweichung von der Soll-Einwaage um 2,51 Prozent. Selbst intensives Abschaben verbesserte das Ergebnis kaum. Deshalb gilt bei uns die Regel, die Wirkstoffe mit dem Anreibemittel, zum Beispiel den mittelkettigen Triglyceriden, abzuspülen,« informiert die Apothekerin.


Notwendige prozentuale Genauigkeit nach NRF I.2.9.4.

»Wenn technisch leicht möglich, sind Wägungen bei der Arzneimittel­herstellung auf 1,0 Prozent genau vorzu­nehmen.«


Anschließend bespricht das Team das korrekte Anreiben. Zunächst wird per Augenmaß zum Wirkstoff etwa die gleiche Menge Öl gegeben. Bei Wirkstoffmengen ≥ 100 mg muss die pas­töse Masse fast weiß aussehen. Nach weiterer Ölzugabe wird die flüssige Suspension mit dem Pistill an der Schalenwand hochgezogen, um beim Zurückfließen auf den Boden visuell unerwünschte Agglomerate zu erkennen. Dabei sind Metallschalen vorteilhafter, weil sich weiße Klumpen besser von dem Metall abheben.

Gleichmäßigkeit

Die Apothekenleiterin bittet ihr Team, bei Verwendung eines elektrischen Rührsystems – falls möglich – halbfeste Rezepturkonzentrate mit der verord­neten Grundlage zu verdünnen. Die Inprozesskontrolle auf Abwesenheit von Agglomeraten erfolgt dann mit der »Objektträgermethode« (Kasten).


Punkt 5 der DAC-Probe 12

Eine streichholzlange Menge an Zubereitung wird auf einen Objekt­träger aufgetragen. Ein zweiter Objektträger wird auf den ersten auf­gelegt und ohne Scherbewegung so aufgedrückt, dass sich die Probe als Oval zwischen den Objektträgern verteilt. Gegen einen dunklen Hintergrund werden sichtbare Teilchen und Feststoffagglomerate im Auflicht als helle Flecken oder Punkte, gegen eine Lichtquelle als dunkle Flecken oder Punkte erkannt.


Bei dieser Prüfmethode kann das menschliche Auge Teilchengrößen ab circa 200 µm erfassen. Die Apothekenleiterin betont, dass die Probe nicht ausgestrichen werden darf, und empfiehlt, die Probe an den Problemstellen des elektrischen Rührsystems wie Mischwerkzeug oder Antriebswelle zu entnehmen.




Zwischen zwei Objektträgern lässt sich die Homogenität einer Zubereitung bereits gut beurteilen.

Foto: NRF/Lein


Zur Demonstration unerwünschter Agglomerate hat sie mikronisiertes Dexamethason, ein Glucocorticoid mit kleiner Korngröße und schlechter ­Benetzbarkeit, unsachgemäß in anionischer hydrophiler Creme DAB suspendiert. Unter dem Objektträger sind deutlich helle Flecken und Luftblasen sichtbar (siehe auch Abbildung), die bei der anschließenden ­Betrachtung unterm Mikroskop wie »Autoreifen« aussehen. Die Apothekerin erklärt, dass sich gerade hydrophile Cremes bei intensivem Rühren in einer offenen Schale oder bei unzureichender Entlüftung der Topitec®- oder Unguator®-Spenderdosen wie »Schlagsahne« verhalten. Dann ist mit Oxidationsprozessen zu rechnen und aufgrund der eingetragenen Luftkeime verbraucht sich das Konservierungsmittel schneller.

Temperaturmessung

Wird Salicylsäure in Ricinusöl unter Erwärmen gelöst oder Fette, Wachse oder Hartfett geschmolzen, kann die Ist-Temperatur verlustfrei mit dem ­Infrarot- Thermometer bestimmt werden (Kasten). Bei wasserhaltigen Systemen ist diese Messung zusätzlich hygienisch einwandfrei. Diese Prüf­methode ermöglicht auch, bei hochtourigem Mischen mit elektrischen Rührsystemen die Wärmeentwicklung zu ­erfassen. Denn gerade bei der Herstellung von Pasten ist die Reibungskraft so groß, dass sich Wirkstoffe wie ­Salicylsäure lösen und beim Abkühlen auf Raumtemperatur auskristallisieren. Zudem ist die Dokumentation der Ist-Werte und damit der Abgleich mit den Soll-Vorgaben problemlos umsetzbar, wenn wärmeempfindliche Wirkstoffe wie Metronidazol verarbeitet werden.


Punkt 9c der DAC-Probe 12

»Sind diese Infrarot-Thermometer durch Vergleichsmessungen mit geeichten Flüssigkeitsthermometern für die geplante Verwendung quali­fiziert, können hinreichend genaue Ergebnisse erzielt werden.«


Zur Messung des pH-Werts wasserhaltiger flüssiger Zubereitungen wird empfohlen, diese auf fein skaliertes Indikatorpapier zu tüpfeln. »Aber bitte den Stick nicht in die fertige Lösung tauchen, sondern die Probe hygienisch einwandfrei mit einem desinfizierten Glasstab entnehmen!«, erinnert die Apothekenleiterin ihre Mitarbeiter und ergänzt, im Rezepturalltag der Löwen-Apotheke habe sich dieselbe Messung bei halbfesten Zubereitungen bewährt. Sie diene dabei lediglich zur Abschätzung, ob die Zubereitung stark sauer, neutral oder alkalisch ist. »Dabei benötigen wir eine pH-Skala, die bei etwa 3 beginnt (Salicylsäure) und bei 10 (Erythromycin) endet. Deshalb habe ich zwei Packungen gekauft«, informiert die Apothekerin.

Anschließend erläutert sie die Durchführung: Ein pH-Stäbchen wird zuerst mit entmineralisiertem Wasser befeuchtet. Sollte es sich daraufhin bereits verfärben, hat sich Kohlendioxid im Wasser gelöst und die entstandene Kohlensäure verfälscht das Ergebnis. Dann muss »frisches« Wasser eingesetzt werden. Anschließend wird eine kleine Spatelspitze der zu prüfenden Creme auf die farbigen Felder ge­strichen. Lipophile Cremes sollen brechen, denn nur so ist der pH-Wert der innen liegenden Phase bestimmbar. Bereits beim Verstreichen ändern sich die Farben der Indikatorenmischungen, die zügig mit den Abbildungen der ­Herstellerfirma abgeglichen werden. Mit dieser pH-Prüfung lässt sich beispielsweise schnell eine Verwechslung von Basiscreme DAC (pH-Wert 5 bis 6) mit hydrophober Basiscreme DAC (pH-Wert 4,5 bis 5,5) feststellen.

Kapselfüllmittel

Die neue PTA hat an ihrem früheren Arbeitsplatz sehr viel Erfahrung in der Kapselproduktion und der Verwendung der Stammzubereitung (NRF S.38.) gesammelt. Sie informiert ihre neuen Kollegen, dass auch Pulvermischungen visuell geprüft werden müssen: Die Mischung muss gleichmäßig weiß aussehen und praktisch geruchlos sein. Plötzlich steht sie auf und füllt eine Metallschale mit Kapselfüllmittel, das sie zweimal für 30 Sekunden verrührt. Zum Erstaunen der Anwesenden klopft sie die Schale vorsichtig auf die Tischplatte, bewegt sie hin und her und erklärt, bei leichter Erschütterung des Pulvers dürften keine größeren Agglomerate als 1 mm entstehen. »Da ich kein Lineal anlegen kann, helfen mir optische Vergleiche weiter. So hat Mohnsamen in etwa die Korngröße von 1 mm«, erklärt sie. Staunend ver­gleichen die Anwesenden die Mohn­samen im kleinen Marmeladenglas mit der Pulvermischung. /



Beitrag erschienen in Ausgabe 23/2016

 

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