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Herstellungsvorschriften

Aktualität im Blick

Neue wissenschaftliche Erkenntnisse können Vorschriften und Herangehensweisen verändern. Aus diesem Grund ist es erforderlich, bereits angefertigte Herstellungsanweisungen und Plausibilitätsprüfungen regelmäßig zu überprüfen und gegebenenfalls anzupassen.
Andreas Melhorn
20.04.2021  16:00 Uhr

Die PTA Gabi Galenik hat von der Apothekerin ein BTM-Rezept über 20 ml Ölige Dronabinol-Tropfen 25 mg/ml bekommen, mit der Bitte, die Tropfen bis zum nächsten Nachmittag herzustellen. Das Rezept ist vollständig. Die Angabe des herzustellenden Arzneimittels ist eindeutig mit Angaben über Menge und Konzentration. Eine Dosierungsanweisung steht ebenfalls auf dem Rezept.

Allerdings ist die Dosierung in Tropfen angegeben. Gabi weiß, dass dies laut DAC/NRF nicht mehr empfohlen wird. Stattdessen soll volumetrisch dosiert werden. Durch Angabe der Milligramm Wirkstoff pro Tropfen auf dem Rezept ist aber eindeutig, wie viel Wirkstoff jeweils eingenommen werden soll. Abhängig von der tatsächlichen Applikationsart hat Gabi somit die Möglichkeit, die Angaben nötigenfalls anzupassen.

Das Herstellungsset, das Gabi bestellt hat, enthält eine Dosierpumpe, die ein definiertes Volumen von 0,033 ml/Hub liefert. Laut der DAC/NRF-Vorschrift entspricht das genau den 0,83 mg pro Hub, die auf dem Rezept angegeben sind. Die Dosierung entspricht also genau drei mal täglich drei Hub. Die Anwendung der Dosierpumpe wird dem Patienten sowieso gezeigt.

Die Apotheke verwendet ein Rezepturprogramm, in dem alle Prüfungen und Vorschriften gespeichert werden. Im Programm sind die Daten des DAC/NRF integriert und werden aktuell gehalten. Gabi hat schon mehrere Male Dronabinol-Tropfen hergestellt und ruft den entsprechenden Eintrag auf. Beim Aufruf meldet das Programm in einer Warnmeldung, dass sich etwas an der Vorschrift geändert hat. Gabi geht daraufhin die Protokolle noch einmal durch.

Die Plausibilitätsprüfung ist wegen der Verordnung einer standardisierten Rezepturvorschrift schnell durchgeführt oder kontrolliert. Gabi findet keine wesentlichen Änderungen. Auch die Herstellungsvorschrift ist prinzipiell unverändert. Kurz gesagt wird das Dronabinol erwärmt, um es fließfähig zu machen, abgewogen und in Palmitoylascorbinsäure-haltigen mittelkettigen Triglyceriden unter Erwärmen gelöst. Bei Verwendung eines Wasserbads müsste verhindert werden, dass Kondenswasser in das Öl gelangt und es trübe macht. Da Gabi ohnehin ein Herstellungsset bestellt hat, liegt alles vor, was sie braucht.

Gabi sucht den Eintrag mit der gewünschten Herstellungsmenge und ruft das Herstellungsprotokoll auf, das sie benutzen will. Hier fällt ihr endlich eine Änderung auf. Laut Programm sollen die Tropfen folgende Zusammensetzung haben: Dronabinol 0,501 g; Palmitoylascorbinsäure-haltige mittelkettige Triglyceride zu 18,98 g. Der Einwaagekorrekturfaktor ist f = 1,0, die Einwaage müsste also eigentlich 0,500 mg sein. Auch wenn der Unterschied von 1 Milligramm zu vernachlässigen ist, will Gabi herausfinden, wie die Differenz zustande kommt.

Daten zur Dichte

Gabi ruft daraufhin die Vorschrift der Öligen Dronabinol-Tropfen 25 mg/ml (NRF 22.8.) im DAC/NRF auf. Auf den ersten Blick findet sie keine Änderung. Erst bei einem genauen Vergleich mit einem Ausdruck einer alten Herstellungsanweisung erschließt sich Gabi das Problem. Während in der alten Vorschrift mit den Triglyceriden zu 94,9 g aufgefüllt wurde, sind es in der neuen Vorschrift nur noch 94,7 g. Die Dichte des Öls hat sich geändert.

Das Prüfzertifikat nennt eine Dichte von 0,95 g/ml. Gabi schlägt die Monographie von Mittelkettigen Triglyceriden im Arzneibuch nach. Dort wird unter »Eigenschaften« die Dichte ungenau als »etwa 0,95« angegeben.

Die Dichteangaben von mittelkettigen Triglyceriden können variieren, was die unverbindliche Angabe im Arzneibuch erklärt. Die Angabe in der NRF-Vorschrift bezieht sich auf das am häufigsten in Apotheken verwendete Neutralöl Miglyol® 812 N. Seit Erstellung der Vorschrift hat sich der Datenumfang die Dichte betreffend erheblich vergrößert, was das DAC/NRF dazu veranlasste, die Vorschrift zu korrigieren.

Laborprogramme zur Anwendung bei der Arzneimittelherstellung rechnen normalerweise nicht mit Volumina, sondern mit Masse. Beim Aufruf einer alten Vorschrift erfolgt die Wahl der Ansatzgröße in Gramm. Bei Arzneimitteln mit volumenbezogener Konzentration wie den Dronabinol-Tropfen wird dementsprechend die Menge an Arzneistoff angepasst, wenn sich die Dichte ändert. Aus diesem Grund gibt das Programm 501 mg Wirkstoff anstatt den gewünschten 500 mg vor.

Bei den üblichen Ansatzgrößen von Dronabinol-Tropfen spielt der Unterschied herstellungstechnisch keine Rolle. Die Änderung liegt unterhalb von 1 Prozent und eine Differenz von 1 Milligramm Wirkstoff ist auch bei der Dokumentation kein Problem. Erst bei der Herstellung größerer Mengen, wie es beispielsweise bei defekturmäßiger Herstellung der Fall sein könnte, wird die Arzneistoffmenge für die Dokumentation relevant.

Regelmäßig prüfen

Auch wenn die Änderung für diese Rezepturvorschrift geklärt ist, stellt sich für Gabi die Frage, wie sie in Zukunft generell mit Veränderungen in den Rezepturvorschriften umgehen soll. Die wissenschaftliche Datenlage ändert sich laufend, und was heute zulässig ist, kann morgen problematisch sein.

Für das DAC/NRF werden regelmäßig Ergänzungslieferungen veröffentlicht, die nicht nur Vorschriften streichen (zum Beispiel, weil benötigte Rezeptursubstanzen nicht mehr verfügbar sind oder inzwischen gleichwertige Fertigarzneimittel existieren) oder hinzufügen können, sondern auch bestehende Vorschriften ändern. Gründe für Änderungen können vielfältig sein. In diesem Fall war es die neue Datenlage die Dichte von Neutralöl betreffend.

Wenn in der Apotheke also Arzneimittel hergestellt werden, müssen regelmäßig die Vorschriften überprüft werden. Gabi überlegt, wie man das in das QMS einfügen könnte. Es gibt mehrere Möglichkeiten.

Sie könnte ein Zeitintervall festlegen, in dem eine Vorschrift überprüft werden muss. Da zweimal pro Jahr eine Ergänzungslieferung für das DAC/NRF erscheint, könnte man die Zeit auf beispielsweise sechs Monate festlegen.

Bei jeder neuen Ergänzungslieferung werden die Änderungen in der »Pharmazeutischen Zeitung« und im »PTA-Forum« zusammengefasst. Eine weitere Möglichkeit wäre, diese Artikel durchzugehen und die entsprechenden Vorschriften im Aktenordner zu markieren oder zu kommentieren, damit sie beim nächsten Mal angepasst werden. Die alten Protokolle bleiben selbstverständlich unverändert. Bei Verwendung anderer Fachliteratur können die Änderungen entsprechend bei jeder neuen Auflage überprüft werden.

Bei standardisierten und anderen Rezepturvorschriften sollte jedes Mal der Stand der Vorschrift überprüft werden. Ist die in der Apotheke erstellte Vorschrift älter, muss überprüft werden, ob sie angepasst werden muss.

Gabi notiert sich die verschiedenen Möglichkeiten, um sie bei Gelegenheit mit der QMS-Beauftragten durchzugehen. Vielleicht ergeben sich bei der Besprechung weitere Ideen. Vermutlich wird es am Ende auf eine Mischung aus mehreren Möglichkeiten hinauslaufen. Bei freien Rezepturen würde sich beispielsweise ein Zeitintervall anbieten, während man bei standardisierten Rezepturen auf andere Möglichkeiten zurückgreifen kann.

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