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Diabetes Typ 2

Alles außer Insulin

Lange Zeit sprach man von oralen Antidiabetika, wenn es um die Behandlung des Typ-2-Diabetes ging. Doch längst haben diese parenterale Gesellschaft bekommen, berichtete Annette Hampe auf dem westfälisch-lippischen Apothekertag in Münster. Hier hielt die Apothekerin einen Vortrag speziell für PTA zur Behandlung und Beratung von Patienten mit Diabetes Typ 2.
Maria Pues
23.04.2019
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Einige Diabetes-Fakten vorab: Beim Typ-2-Diabetes liefert die Bauchspeicheldrüse zunächst noch Insulin – sogar mehr als bei Nicht-Diabetikern. Da aber bei ihnen das Insulin an seinen Rezeptoren nicht mehr ausreichend wirkt (Insulinresistenz), bleibt der Blutzuckerspiegel trotz hoher Insulinspiegel hoch (relativer Insulinmangel). Diese hohen Blutzuckerspiegel regen ihrerseits zu weiterer Insulinausschüttung an. Ein Kreislauf, der am Ende oft nur durch ein Versagen der überlasteten Bauchspeicheldrüse unterbrochen wird. Dann besteht Insulinpflicht, denn am Ende produziert sie praktisch kein Insulin mehr (absoluter Insulinmangel).

Die Erkrankung beginnt schleichend und von den Betroffenen oft unbemerkt. Viele Patienten mit Typ-2-Diabetes sind übergewichtig. Doch nicht selten stehe am Anfang zunächst eine Gewichtsabnahme, über die sich die Betroffenen freuten, berichtete die Apothekerin. Diese beruhe auf der abnehmenden Insulinwirkung, einem wichtigen Schritt auf dem Weg in den Diabetes. Dem Körper fehlten auch die anabolen (aufbauenden) Effekte des Insulins. Erste Anzeichen eines Diabetes seien häufig unspezifisch, zum Beispiel eine erhöhte Infektanfälligkeit oder eine leichte Ermüdbarkeit. Da viele Patienten ihre schlechte Blutzucker-Einstellung nicht spüren, können sich – oft bereits früh – sogenannte Spätschäden entwickeln, treffender Folgeschäden genannt: Arteriosklerose, Schädigungen an Nervenendigungen (Neuropathien, Impotenz, Parästhesien) und Schäden an den kleinen Blutgefäßen (Mikroangiopathien). Rund 15 Prozent der Erblindungen und 30 Prozent der Dialysen gehen auf eine Diabetes-Erkrankung zurück.

Hinzu kommt: Viele Patienten leiden nicht nur an Diabetes. Bei rund 30 Prozent der Betroffenen in Industrieländern findet man das metabolische Syndrom, auch tödliches Quartett genannt. Neben Diabetes und abdominellem Übergewicht (»Apfelform«) gehören dazu auch Bluthochdruck und erhöhte Blutfettwerte. Da sich vor allem das bauchnahe Fett negativ auf den Stoffwechsel auswirke, sei die Bestimmung des Taillenumfangs bei Diabetikern aussagekräftiger als der Body-Mass-Index (BMI), sagte Hampe. Bei Frauen sollte dieser unter 80 cm und für Männer unter 94 cm liegen. Die Schallmauer zum deutlich erhöhten Risiko durchbrechen Frauen spätestens bei 88 cm und Männer bei 102 cm. Die Kohlenhydratzufuhr drosseln, die Insulinausschüttung steigern, die Insulinempfindlichkeit erhöhen – dies sind drei wichtige Strategien, um die Blutzuckerspiegel zu normalisieren. Hierzu steht eine Reihe verschiedener Wirkstoffe zur Verfügung. Eingesetzt werden sie je nach Ausprägung und Entwicklung der Erkrankung.

Erste Wahl Metformin

Mittel der ersten Wahl, wenn Ernährungsumstellung und mehr Bewegung nicht ausreichen, ist Metformin aus der Gruppe der Biguanide. In erster Linie verbessert es die Insulin-Empfindlichkeit, sodass das körpereigene Insulin besser wirken kann.

Die Glucose gelangt wieder besser aus dem Blut in die Zellen, der Blutzucker sinkt. Die mit der Dauer eines Typ-2-Diabetes immer weiter steigende Insulinausschüttung kann so wieder zurückgefahren werden. Weniger Insulin im Blut bedeutet auch: Die Fettabbau-Bremse wird vermindert. Daher eignet sich Metformin auch für Patienten mit Übergewicht.

Als wichtige, aber recht seltene Nebenwirkung wird häufig das Risiko einer Lactatazidose genannt. Dieses sei insbesondere bei Überdosierung gegeben oder wenn Kontraindikationen nicht beachtet würden, zum Bespiel Herzinsuffizienz und Alkoholabusus, sagte Hampe. Auch wenn eine Untersuchung ansteht, bei der ein Kontrastmittel erforderlich ist, muss Metformin vorübergehend abgesetzt werden. Drei Tage vor bis drei Tage nachher dürfen die Patienten es nicht einnehmen. Auch Glitazone wie Pioglitazon vermindern die Insulinresistenz. Sie könnten eingesetzt werden, wenn Metformin nicht vertragen wird. Allerdings übernehmen die gesetzlichen Krankenversicherungen die Kosten für Pioglitazon nicht. Ein weiterer Vertreter aus dieser Gruppe, Rosiglitazon, ist bereits seit 2010 nicht mehr verfügbar, da die Zulassung wegen einer erhöhten Herzinfarktrate ruht.

Mehr Insulin

Sulfonylharnstoffe wie Glibenclamid stimulieren die Insulin-Ausschüttung und senken so den Blutzucker – unabhängig davon, wie hoch er ist. Daher bestehe ein Risiko für Unterzuckerungen, wenn sich der Patient nicht genau an die Vorschriften des Arztes hält, betonte Hampe. »Keinesfalls darf er Mahlzeiten ausfallen lassen.« Auch Sport und Alkohol senken den Blutzucker und müssen daher berücksichtigt werden. Änderungen der Ernährungsgewohnheiten sollte der Patient mit dem Arzt besprechen, da möglicherweise eine Anpassung der Dosis vorgenommen werden muss.  Da Hypoglykämien nicht immer rechtzeitig bemerkt werden, sollten auch Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden, in der Blutzucker-Messung geschult sein, riet sie. Zwei weitere Nachteile haben Wirkstoffe aus dieser Gruppe: Sie können die Erschöpfung der Bauchspeicheldrüse – die bei Typ-2-Diabetikern ja schon auf Hochtouren arbeitet – forcieren. Bei jüngeren Patienten kann das nicht akzeptiert werden. Darüber hinaus tritt der Stoffwechsel durch das Mehr an Insulin noch stärker auf die Fettverbrennungs-Bremse. Entsprechende Wirkstoffe sind daher für übergewichtige Patienten ungeeignet.

Wirkprinzipien der Antidiabetika
Wirkprinzip Wirkstoffklasse Wirkstoff (Auswahl) Fertigarzneimittel
(Auswahl)
Senkung der Kohlenhydrat-Resorption α-Glucosidasehemmer Acarbose Glucobay®
Steigerung der Insulin-Ausschüttung Sulfonylharnstoffe Glibenclamid Euglucon®
Glimepirid Amaryl®
Glinide Repaglinid Novonorm®
Nateglinig Starlix®
Erhöhung der Insulin-Empfindlichkeit Biguanide Metformin Glucophage®
Glitazone Pioglitazon Actos®
Erhöhung der Glucose-Ausscheidung SGLT2-Inhibitoren Dapagliflozin Forxiga®
Empagliflozin Jardiance®
Steigerung des Inkretin-Stoffwechsels DPP-4-Hemmer Sitagliptin Januvia®
Saxagliptin Onglyza®
GLP-1-Analoga Exenatide Byetta®
Liraglutid Victoza®
Dulaglutid Trulicity®
Semaglutid Ozempic®
Quelle: Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM)

Nach demselben Prinzip wirken auch Glinide. Durch ihre kürzere Wirkdauer haben sie allerdings ein geringeres Hypoglykämie-Risiko und eignen sich daher für Patienten, die Hypoglykämie-gefährdet sind und für Patienten, die ihren Tag flexibel planen möchten oder müssen. »Gegebenenfalls kann auch mal eine Mahlzeit ausfallen«, erläuterte Hampe. Die Tabletten werden unmittelbar vor der Mahlzeit eingenommen, nicht wie Glibenclamid 30 Minuten vorher. Allerdings übernehmen die Krankenkassen die Kosten auch für diese Arzneimittel nur in Ausnahmefällen. Das bedeute aber nicht, dass es sich – wie manche Patienten vermuteten – um ein »gefährliches Mittel« handele oder der Arzt es nicht mehr aufschreiben dürfe, betonte die Referentin. Zu einer vermehrten Insulinausschüttung führen auch Wirkstoffe, die den Inkretin-Stoffwechsel beeinflussen. Inkretine sind Darmhormone, zu denen das GLP-1 (Glucagon-like-Peptide) und das GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) gehören. Sie werden bei Zufuhr von Kohlenhydraten ausgeschüttet und bewirken wiederum eine Insulinausschüttung. Nach kurzer Zeit werden sie durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4) wieder abgebaut. Das bietet zwei mögliche Angriffspunkte für Pharmaka: Mit DPP-4-Inhibitoren den Abbau der Inkretine hemmen und so ihre Wirkdauer verlängern oder deren Wirkung durch Inkretin-Mimetika nachahmen.

Zu den DPP-4-Inhibitoren gehören Sitagliptin, Saxagliptin und Alogliptin. Ihr Vorteil: Trotz der (indirekten) Steigerung der Insulin-Ausschüttung beobachtet man bei ihnen – anders als bei Sulfonylharnstoffen – keine Gewichtszunahme bei den Patienten, sondern eher eine Abnahme. Inkretin-Mimetika, die subkutan verabreicht werden, werden im Vergleich zu natürlichen Inkretinen langsamer abgebaut. So erreicht man auch auf diesem Wege einen länger andauernden Effekt. Da sie auch die Magenentleerung verzögern können, vermindern sie bei den Patienten das Hungergefühl, was diese beim Abnehmen unterstützt. Werden weitere Arzneimittel eingenommen, kann dies jedoch auch deren Wirkeintritt verzögern oder die Wirkspiegel erniedrigen. Bei der Beratung gilt es außerdem zu beachten, dass manche Inkretin-Mimetika täglich, andere aber nur wöchentlich angewendet werden.

Die Stufen in der Diabetes-Typ-2-Therapie
Stufe 1 Basistherapie Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität etc. Wird in allen weiteren Therapiestufen beibehalten
Stufe 2 Wenn HbA1c nach 3 bis 6 Monaten nicht bei 6,5-7,5 % Metformin Insulin oder Glibenclamid, wenn Metformin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist
Stufe 3 Wenn Therapieziel nicht erreicht Metformin + Insulin
oder
Insulin als Monotherapie
oder
Metformin + Glibenclamid
oder
Metformin + DPP-4-Inhibitor
Stufe 4 Wenn Therapieziel nicht erreicht Intensivierung der Therapie mit Insulin als Monotherapie oder zusätzlich zu anderen Antidiabetika
Quelle: Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM)

Mehr Glucose ausscheiden

Den Blutzucker senken, das geht auch über die Nieren. Dort wird Glucose üblicherweise rückresorbiert und dem Blutkreislauf wieder zugeführt. Erst bei sehr hohen Blutzuckerwerten lässt die Niere den Energieträger passieren, damit er ausgeschieden werden kann. Eine zentrale Rolle in der Regulation spielt der Natrium (englisch: Sodium)-abhängige Glucose-Transporter (SGLT). Hemmt man ihn mit SGLT2-Inhibitoren wie Dapaglifozin und Empaglifozin, scheidet der Körper vermehrt Glucose aus. Der Blutzucker sinkt. Eine elegante Lösung, doch es gibt Verschiedenes zu beachten. So wird zusammen mit der Glucose vermehrt Flüssigkeit ausgeschieden: Die Patienten müssen häufiger zur Toilette. Das kann ein bereits vorhandenes Flüssigkeitsdefizit weiter verstärken. Durch den erhöhten Glucose-Gehalt des Urins steigt außerdem das Risiko für Harnwegsinfekte und Genitalinfektionen wie Scheidenpilz-Erkrankungen. Hingegen wird das Risiko für Hypoglykämien als gering eingeschätzt, wenn SGLT2-Inhibitoren allein eingesetzt werden, da sie nur wirken, wenn Kohlenhydrate zugeführt werden. Als Kombinationspartner von Insulin oder Sulfonylharnstoffen wie Glibenclamid können sie deren Risiko für Unterzuckerungen jedoch verstärken.

Darüber hinaus hat man unter der Therapie mit einem SGLT2-Hemmer eine seltene, aber lebensgefährliche Stoffwechsel-Entgleisung beobachtet: Ketoazidosen bei normalen bis geringfügig erhöhten Blutzuckerwerten. Ketoazidosen im Rahmen eines Diabetes treten ansonsten nur bei Typ-1-Diabetikern auf. Durch den absoluten Insulinmangel kann keine Glucose in die Zellen geschleust werden, obwohl genügend oder sogar reichlich davon im Blut vorhanden ist. Der Körper stellt auf Fette und Ketonkörper als Energieträger um. Charakteristisch tritt dabei ein Acetongeruch in der Ausatemluft auf.

Daher sollten Patienten, die einen SGLT2-Inhibitor bekommen, die Symptome einer diabetischen Ketoazidose kennen: Bei Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, starkem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit muss die Gefahr einer diabetischen Ketoazidose in Betracht gezogen werden. Der Patient sollte rasch einen Arzt aufsuchen. Zu den Risikofaktoren für eine atypische Ketoazidose gehören eine niedrige Funktionsreserve von Insulin-produzierenden Zellen, eine zu geringe Nahrungsaufnahme oder eine schwere Austrocknung, eine plötzliche Reduzierung des Insulins sowie ein erhöhter Bedarf an Insulin aufgrund von Krankheit, Operation oder Alkoholmissbrauch.

Kohlenhydrat-Aufnahme bremsen

Ergänzend zu anderen Therapien kann der α-Glucosidasehemmer Acarbose eingesetzt werden. Sie hemmen die Spaltung von Kohlenhydraten im Darm, die dann nicht mehr resorbiert werden können. Daher reduzieren sie Glucose-Spitzen nach den Mahlzeiten, wirken sich jedoch nicht auf den Nüchtern-Blutzucker aus. Die Kohlenhydrate gelangen dann in tiefere Darmabschnitte, wo sie von Darmbakterien verarbeitet werden. Das kann zu Blähungen und Durchfall führen. »Ein Hypoglykämie-Risiko besteht bei ihnen allein nicht«, informierte Hampe. Patienten, die jedoch andere Antidiabetika mit einem solchen Risiko einnehmen, müssten im Fall einer Hypoglykämie Traubenzucker (Glucose) zu sich nehmen, da die Aufspaltung von Haushaltszucker (Saccharose) durch den α-Glucosidasehemmer gehemmt und die Anhebung des Blutzuckers dadurch verzögert wird.

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