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Arzneimittelzulassung

Von der Idee zum Medikament

16.12.2011  14:30 Uhr

Von Daniela Biermann / Die Entwicklung eines Medikaments dauert im Schnitt 13,5 Jahre und kostet 1,1 Milliarden US-Dollar. Von 5000 bis 10 000 Kandidaten kommt nur einer ans Ziel. Und mit der Marktzulassung für ein neues Präparat ist es noch lange nicht getan. Welche Hürden muss ein Wirkstoff überwinden?

Am Anfang stand häufig der Zufall. Einige der ersten chemisch definierten Arzneistoffe verdanken ihre Entdeckung dem Schicksal – oder unsau­berem Arbeiten, wie das Beispiel des Penicillins zeigt. Der Wissenschaftler Alexander Fleming hatte im Sommer 1928 vergessen, eine Bakterienkultur abzudecken. Dort siedelte sich auch der Schimmelpilz Penicillium notatum an. Fleming stellte fest, dass in dessen Nähe die Bakterien nicht wachsen konnten. Er hatte damit das erste Antibiotikum entdeckt.

Das Dumme am Zufall ist, dass sich Forscher nicht auf ihn verlassen können. Eine mögliche Fundgrube sind alte Schriften. Daher suchen Archäopharmakologen zum Beispiel in Medizin­büchern wie den Schriften des Dioskurides, welche Pflanzen und Mineralien die Menschen im Altertum als Heilmittel nutzten. Diese Quellen dienen Arzneipflanzenforschern, indem sie natürliche Materialien im Labor an Modellen auf entsprechende Wirkungen testen. Ähnlich arbeiten Pharmakoethnologen. Sie befragen die Bevölkerung in kaum zugänglichen Regionen, zum Beispiel in den Tälern des Himalaya, welche Pflanzen sie zu Heilzwecken nutzen. Erscheint ihnen eine Pflanze vielversprechend, schicken sie Proben in ein Labor. Aus Beobachtungen solcher traditionellen Anwendungen entstand zum Beispiel das neue Multiple-Sklerose-Medikament Fingolimod (Gilenya®).

Gigantische Archive

Pharmakonzerne und Forschungsinstitute entsenden ganze Sammeltrupps in Gegenden mit besonders hoher biologischer Vielfalt wie den brasilianischen Regenwald. So hat zum Beispiel das Nationale Krebsforschungszentrum der USA (NCI) eine Substanzbibliothek mit mehr als 500 000 natürlichen und synthetisch hergestellten Naturstoffen angelegt. Der Trick an der ­Sache ist nun, nicht nur die Gesamtwirkung der Pflanze oder des Mikro­organismus als Extrakt zu testen, sondern – falls möglich – den verantwortlichen Einzelstoff, die Wirkkomponente, zu identi­fizieren und zu isolieren. Denn sowohl die galenische Entwicklung als auch der Wirknachweis ist für einzelne Substanzen weit einfacher und berechenbarer durchzuführen als für ein Vielstoff­gemisch, wie ihn ein Pflanzenauszug darstellt. Erfolgreiche Ergebnisse dieser Methode sind die beiden Krebsmittel Paclitaxel und Camptothecin aus den Labors des NCI.

Suche mit Methode

Mittlerweile haben viele Pharmafirmen solche Substanzbibliotheken mit Mil­liarden von Einzelstoffen aufgebaut. Solche Mengen können nur Roboter testen, und zwar im Hochdurchsatzverfahren, auch High-Throughput-Screening genannt. Diese Roboter schaffen bis zu 300 000 Substanzen pro Tag. Dabei testen Forscher zum Beispiel, ob und in welchem Ausmaß eine Substanz das Wachstum einer bestimmten Krebszelllinie hemmt. Oder ist der Signalweg entdeckt, der für die Krankheitsentstehung eine wichtige Rolle spielt, testen sie, welches Molekül gut an ein bestimmtes Rezeptormolekül bindet und sich daher als Therapeutikum eignen könnte.

Den Ansatz, das Molekül eines Arzneistoffs gezielt zu konstruieren, verfolgen wiederum andere Forscher am Computer. Beim Wirkstoff-Modelling simulieren sie in 3D, ob ein Wirkstoff an die Zielstruktur, das Target, binden kann. Oder sie entwerfen den Wirkstoff gleich passgenau: Dazu kreieren sie eine Substanz, die es in der Natur gar nicht gibt. Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms im Jahr 2001 hat der Entwicklung solcher passgenauen Wirkstoffe noch einmal mehr Schwung verliehen.

Die so ermittelte Substanz kommt in den seltensten Fällen selbst als Medikament auf den Markt. Chemiker und Pharmazeuten wandeln das Molekül immer wieder ab, um dessen Eigenschaften zu optimieren. Sie fügen Atome ein oder spalten funktionelle Gruppen ab, damit zum Beispiel die Toxizität geringer wird oder sich die Aufnahme im Körper verbessert. Allein dieser Prozess nimmt mehrere Jahre in Anspruch. Ist der vielversprechendste Kandidat ermittelt, beantragt das Unternehmen ein Patent.

Tests am Computer und im Reagenzglas reichen auf dem Weg zum Medikament jedoch nicht aus. Noch kann die Arzneimittelforschung auf Tierversuche nicht verzichten. Nach Alternativen wird fieberhaft gesucht, denn Tierversuche sind nicht nur ethisch umstritten, sondern auch teuer und nicht immer aussagekräftig. Versuche an mindestens zwei Tierarten sind gesetzlich vorgeschrieben, zum Beispiel um die tödliche Dosis zu ermitteln und die Wirkung auf Embryonen zu überprüfen. Im Jahr 2009 waren mehr als 80 Prozent der Versuchstiere Mäuse und Ratten. Die Ergebnisse solcher Voruntersuchungen in vitro und in vivo werden als vorklinische Phase zusammengefasst. Von der Idee eines neuen Medikaments bis zum Abschluss der präklinischen Tests vergehen oft mehr als fünf Jahre. Von 5000 bis 10 000 Molekülen haben es im Schnitt 8,6 Substanzen bis hierhin geschafft.

1, 2, 3: Tests am Menschen

Auch wenn es zunächst verwundern mag: Die ersten Versuche an Menschen erfolgen nicht mit Kranken, sondern immer mit Gesunden. In der Regel nehmen an solchen Phase-I-Studien 60 bis 80 meist männliche Probanden teil. Hier geht es nicht um die Wirksamkeit, sondern darum, wie verträglich die Substanz ist und wie der Körper sie aufnimmt, verteilt, umwandelt und ausscheidet. Auf Basis dieser Erkenntnisse entwickeln Galeniker die passende Darreichungsform, zum Beispiel eine magensaftresistente Tablette oder ein Wirkstoffpflaster.

Studien an Kindern und

An den Phase-II-Studien nehmen typischerweise 100 bis 500 Patienten teil. Nun werden Wirkung, Nebenwirkungen und Dosierung überprüft. Bei positivem Ausgang geht der Kandidat in die Phase III mit mehreren hundert bis tausenden Patienten. Getestet wird häufig multizentrisch, also in verschiedenen Kliniken, oft auf mehrere Länder verteilt. Der neue Wirkstoff muss sich dabei in kontrollierten Studien entweder gegen ein Placebo oder gegen die derzeitige Standardtherapie behaupten. Diese Studien verlaufen in der Regel doppelblind. Das bedeutet, weder der behandelnde Arzt noch der Patient weiß, ob er das neue Medikament erhält oder ein Scheinmedikament. Die Verteilung auf die verschiedenen Stu­dienarme erfolgt randomisiert, also per Zufall.

Noch vor dem Start der Studie (prospektiv) legen die Wissenschaftler fest, welche Zielparameter der Wirkstoff erreichen muss, zum Beispiel ob er den Blutdruck um einen bestimmten Wert senkt. Solche Werte werden als Surro­gatmarker bezeichnet. Aussagekräftiger, aber auch schwieriger nachzuweisen ist, ob die neue Substanz lebensgefährdende Ereignisse wie Herzinfarkte und Schlaganfälle verhindern kann. Das sind Beispiele für »harte« Endpunkte. Solche Effekte beziehungsweise Zusammenhänge lassen sich allerdings statistisch abgesichert oft erst nach mehreren Jahren bis Jahrzehnten feststellen, nachdem viele tausend Patienten den neuen Arzneistoff eingenommen haben.

Zulassung: Top oder Flop

Für die Zulassung müssen der Arzneimittelbehörde daher zunächst Erfolge mit »weichen Endpunkten« reichen. Dazu muss die Firma sämtliche Daten von den ersten Tests im Reagenzglas bis zum klinischen Studienprogramm sowie technische Details zum Herstellungsverfahren bei der Behörde vorlegen. Heute geschieht dies in der Regel in elektronischer Form. Ansonsten ­würde die Dokumentation pro Medikament mehr als eine halbe Million Seiten füllen.

In Europa beantragen die Hersteller die Zulassung meist in einem zentralen Verfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA in London. Diese reicht das Dossier an zwei nationale Zulassungsbehörden der EU-Mitgliedsstaaten zur Bearbeitung weiter. In Deutschland sind dies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn sowie das Paul-Ehrlich-Institut für Impfstoffe und Sera in Langen. Deren Ergebnisse gehen an einen wissenschaftlichen Ausschuss der EMA zurück, das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use). Das CHMP gibt nun eine positive oder negative Zulassungsempfehlung. Auf dieser Basis entscheidet die Europäische Kommission, ob ein Medikament auf den Markt kommt. Insgesamt dauert der Zulassungsprozess in der Regel ein Jahr und länger.

Haupt- und Nebenwirkungen

Mit der Zulassung endet der Prozess jedoch noch nicht, denn nun beginnt die Phase IV. Erst wenn der Wirkstoff bei vielen Menschen angewendet wird, zeigt sich, ob seltene Nebenwirkungen auftreten und ob bestimmte Patientengruppen, zum Beispiel mit einem Gendefekt, stärker auf das Medikament reagieren. Manchmal stellt sich heraus, dass der Wirkstoff noch gegen eine ganz andere Krankheit hilft (siehe Kasten zu Viagra), beispielsweise bei Menschen mit mehreren Erkrankungen.

Solche multimorbiden Patienten nehmen normalerweise nicht an Studien der Phasen II und III teil, da bei ihnen die Wirkung des neuen Arzneistoffs schwieriger zu beurteilen ist. Um die Zulassung für eine weitere Indikation zu erhalten, muss der Hersteller für diese Fragestellung neue Phase-III-Studien durchführen.

Frei zur Selbstmedikation

Neue Arzneistoffe stehen in Deutschland grundsätzlich unter Verschreibungspflicht. Erst wenn sie sich nach einigen Jahren in der breiten Anwendung als sicher erwiesen haben und die Indikation es zulässt, entscheidet der Ausschuss für Verschreibungspflicht, das BfArM, über die Freigabe als Mittel der Selbstmedikation. Das Migränemittel Naratriptan beispielsweise kam 1997 in Deutschland auf den Markt. Erst seit 2006 ist es ohne Rezept in Apotheken erhältlich.

Was kostet es, was nutzt es?

Bis zum 31.12.2010 reichte in Deutschland das beschriebene Zulassungsverfahren, damit die Krankenkassen die Kosten für ein neues Medikament übernahmen. Und zwar zu dem Preis, den der Hersteller festschrieb. Das hat sich seit etwa einem Jahr geändert. Die Unternehmen müssen beweisen, dass ihr neues Mittel einen größeren Nutzen für den Patienten hat als die bereits zugelassenen Medikamente. Das können Vorteile wie ein verlängertes Überleben sein, eine bessere Verträglichkeit oder eine einfacher zu applizierende Darreichungsform. Diese Parameter überprüft das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in Köln. Das Verfahren ist noch so neu, dass das IQWiG bis Ende November erst zwei Nutzen-Bewertungen abgeschlossen hatte. Der neue Gerinnungshemmer Ticagrelor erhielt eine 2 auf einer Skala von 1 bis 3. Für ein Kombinationspräparat mit drei bereits bekannten Arzneimitteln gegen Bluthochdruck konnten die Experten des IQWiG dagegen keinen Zusatznutzen feststellen.

Viagra: Von der Nebenzur Hauptwirkung

In den 1990er-Jahren testete der weltgrößte Arzneimittelkonzern Pfizer einen Wirkstoff gegen Lungenhochdruck. Auch ältere Herren waren unter den Probanden. Und die wollten nach Ende der Studie nicht mehr auf die Tabletten verzichten, denn der Wirkstoff Sildenafil erweitert nicht nur die Lungengefäße, sondern auch die Gefäße im Schwellkörper des Penis. Also hatten impotente Männer wieder eine Erektion, und bei allen anderen Männern dauerte die Erektion länger. Mit welcher Indikation Pfizer heute den größten Umsatz macht, ist offensichtlich.

Bekannt ist der unterschiedliche Einsatz auch von den Antihistaminika. Die älteren Substanzen machen müde, was bei Doxylamin als Schlafmittel ausgenutzt wird. Mittlerweile suchen Wissenschaftler sogar systematisch per Computeranalyse, ob sich aus unerwünschten Wirkungen nicht erwünschte Effekte machen lassen können.

Erst nachdem dieser belegt ist, können die Hersteller mit den Krankenkassen über den Preis verhandeln. Stellt das IQWiG keinen Zusatznutzen fest, wird das neue Medikament in eine Festbetragsgruppe eingestuft. Da die anderen Wirkstoffe oft bereits als günstige Generika verfügbar sind, fällt der Preis entsprechend niedrig aus. Das macht es für die Hersteller schwieriger, eventuell sogar unmöglich, die Entwicklungskosten für das neue Medikament über den Preis wieder in die Kassen zu spielen.

Was ist ein Medikament?

Ein Medikament oder synonym Arzneimittel ist ein fertiges Produkt oder Präparat. Es enthält den Arzneistoff, auch Wirkstoff genannt. Das war früher in der Regel ein chemisch definiertes Molekül. In der Forschung erhält ein potenzieller Wirkstoff oft zunächst eine Zahlen- und Buchstabenkombination. Erst in späteren Phasen gibt es einen wissenschaftlichen Freinamen, den International Nonpropriety Name (INN), für den kein Markenrecht existiert. Zusätzlich denkt sich die Marketingabteilung der Firma einen Markennahmen aus. Wohl berühmtestes Beispiel ist Acetylsalicylsäure (ASS) mit dem Markenpräparat Aspirin®. Das erste Präparat mit einem neuen Wirkstoff auf dem Markt wird auch Originalpräparat genannt, die Nachahmer anderer Firmen heißen Generika.

Außerdem muss der Arzneistoff mittels Hilfsstoffen wie Milchzucker in eine bestimmte Arzneiform gebracht werden, zum Beispiel eine Tablette. Erst wenn diese gefertigt, verblistert und mit Beipackzettel in eine Umverpackung gebracht ist, handelt es sich um ein Medikament.

Kompliziert wird es bei biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln, den Biologicals. Während es bei niedermolekularen chemischen Substanzen, den sogenannten Small Molecules, oft egal ist, wie die chemische Synthese funktioniert, wirkt sich bei Biologicals der Herstellungsprozess auch auf die Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit aus. Er gilt als Teil des Medikaments. Daher ist gerade bei diesen Arzneimitteln sehr sorgfältig abzuwägen, ob sie beispielsweise bei Rabattverträgen ausgetauscht werden dürfen.

Auch bei den Phytopharmaka ist es etwas komplizierter. Hier kennt die Wissenschaft oft die wirksame Komponente nicht. Daher enthält das Fertigarzneimittel meist einen Extrakt der Pflanze. Damit die Wirkstoffzusammensetzung möglichst konstant ist, kommt es auf einheitliche Anbau- und Sammelbedingungen sowie den richtigen Erntezeitpunkt an. Wie bei den Biologicals hängt die Wirkung auch vom Herstellungs- beziehungsweise Extraktionsverfahren ab, also welches Auszugsmittel mit welcher Methode angewandt wird.

Zumal ihnen dafür nur die restliche Patentlaufzeit von einigen Jahren zur Verfügung steht. Denn sobald das Patent von insgesamt 20 Jahren abgelaufen ist, muss das Arzneimittel sich gegen preisgünstigere Kopien behaupten.

Innovation gesucht

Ganz so einfach, wie dargestellt, ist die Arzneimittelentwicklung nicht. In der Praxis erweist sich dieser Prozess oft als wesentlich komplizierter, denn nicht jedes Medikament wird nach Schema F entwickelt. Das ist ja gerade die Schwierigkeit, vor der die Pharmaindustrie steht. Die Ansprüche an Sicherheit und Qualität der Arzneimittel steigen immer weiter, gleichzeitig soll das Medikament bezahlbar sein. So verwundert es nicht, dass in den vergangenen Jahren relativ wenige innovative Arzneistoffe auf den Markt kamen.

In diesem Jahr waren es bis Mitte November in Deutschland 21 Neulinge. Davon bewertete der ehemalige PZ-Chefredakteur und Arzneimittelexperte Professor Dr. Hartmut Morck 11 als Sprunginno­vation, also Medikamente mit einem neuen Wirkmechanismus oder für eine Indikation, für die es bislang keine ­Therapiemöglichkeiten gab.

Investitionen hoch

Immerhin: Die Unternehmen der Pharma- und Biotechnologiebranche investieren im Vergleich zu anderen Firmen am meisten Geld in Forschung und Entwicklung. Weltweit auf Platz 1 und 2 standen 2010 die Unternehmen Roche und Pfizer mit jeweils rund 7 Milliarden Euro Investitionen in Forschung und Entwicklung pro Jahr. Drei weitere Pharmaunternehmen – MSD, Novartis und Johnson & Johnson – befinden sich ebenfalls unter den Top Ten. Der Trend geht hin zu Kooperationen mit kleineren, innovativen Firmen und Forschungseinrichtungen – denn gute Ideen sind gefragter denn je. Das nutzt nicht nur den Pharmafirmen, sondern auch den Patienten. /

E-Mail-Adresse der Verfasserin

biermann(at)govi.de