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Heparin

Körpereigenes Antikoagulanz

15.12.2014
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Von Edith Schettler / Niedermolekulare Heparine nach größeren Operationen standardmäßig einzusetzen, hat sich über Jahrzehnte bewährt. Ihre Gabe hilft, thromboembolische Zwischenfälle zu verhindern. Vor fast 100 Jahren entdeckte ein Student zufällig das körpereigene Antikoagulanz Heparin, den Vorläufer dieser wichtigen Arzneistoffklasse. Mittlerweile zählen Heparine im Klinik­alltag zu den am häufigsten verwendeten Arzneistoffen.

Heparine gehören zu den Polysacchariden. Ihre Molekülketten bestehen abwechselnd aus D-Glucosamin und einer Uronsäure, entweder D-Glucuron- oder L-Iduronsäure. Ab einer Kettenlänge von fünf Bausteinen hemmen sie die Blut­gerinnung. Ihre Synthese erfolgt in den Mastzellen, aus denen sie bei Entzündungsreaktionen freigesetzt werden.

Blutgerinnung hemmen

Die Blutgerinnung läuft nach dem Dominoprinzip ab. So aktivieren sich die einzelnen Gerinnungsfaktoren gegenseitig, sobald sie bei Zerstörung von Gewebe freigesetzt werden. Im Endergebnis führt diese Kaskade zur Umwandlung des inaktiven Prothrombins in seine Wirkform Thrombin. Das Thrombin wiederum spaltet mithilfe von Calcium-Ionen das Glykoprotein Fibrinogen in kurze Fragmente, die sich zu Fibrinfasern zusammenschließen (siehe auch Grafik rechts). Daraufhin bilden diese Fasern untereinander ein stabiles Netz und damit den primären Wundverschluss, den Thrombus.

 

Heparin ist in der Lage, die Gerinnungskaskade an verschiedenen Stellen zu unterbrechen. Sein wesentlicher Wirkmechanismus beruht darauf, dass es den Gegenspieler des Thrombins, das Antithrombin III, aktiviert sowie verschiedene Gerinnungsfaktoren inaktiviert.

 

Das Blut erforschen

Einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung der Blutgerinnung verdankt die Forschung dem deutsch-baltischen Physiologen Hermann Adolf Alexander Schmidt (1831–1894). Schmidt hatte es sich zu seiner Lebensaufgabe gemacht, die Frage zu klären, warum und wie Blut gerinnt. Ab 1861 bis zu seinem Tod veröffentlichte er bedeutende Schriften, in denen er den Mechanismus der Blutgerinnung weitestgehend beschrieb.

Unter anderem hatte Schmidt herausgefunden, dass das im Blut gelöste Protein Fibrinogen unter dem Einfluss des Enzyms Thrombin in die unlösliche Form Fibrin übergeht. Außerdem erkannte er, dass Thrombin aus einer inaktiven Vorstufe entsteht. Den Katalysator für diese zweite Reaktion nannte er eine »zymoplastische Substanz«, deren Herkunft er in den weißen Blut­zellen vermutete.

 

Dieser von Schmidt noch sehr unpräzise benannten Substanz gab der deutsche Internist und Physiologe Paul Morawitz (1879–1936) im Jahr 1904 den Namen Thromboplastin. Zudem korrigierte Morawitz Schmidts These, indem er bewies, dass die Substanz aus Blutplättchen freigesetzt wird.

 

Ein großer Anteil an der heutigen Kenntnis der Blutgerinnung ist dem US-amerikanischen Physiologen William Henry Howell (1860–1945) zu verdanken. Der Professor an der John-Hopkins-Universität in Baltimore (USA) konnte einzelne Faktoren der Blutgerinnung nachweisen. Bereits im Jahr 1884 hatte Howell den Faktor VI gefunden, im Jahr 1912 postulierte er die Beteiligung einer Substanz mit dem Namen Antithrombin.

 

Gleichgewicht untersuchen

Howell vermutete, dass ein Gleichgewicht zwischen Antithrombin und Thromboplastin im Blut die Gerinnung verhindert und Substanzen, die dieses Gleichgewicht stören, die Gerinnung in Gang setzen. In seinen Arbeiten konzentrierte er sich im Wesentlichen auf die Gruppe der Phospholipide, unter anderem auf Kephalin.

 

Im Jahr 1916 übertrug er einem seiner Studenten, Jay McLean (1890–1957), die Aufgabe, das aus dem Gehirn von Kaninchen extrahierte Kephalin von Begleitstoffen zu befreien. Anhand der Reinsubstanz sollte McLean nachweisen, dass er mit seiner Vermutung der Katalysatorwirkung des Kephalins auf die Gerinnung richtig lag.

 

Diese Arbeit meisterte McLean rasch und erhielt von Howell den Folgeauftrag, in Extrakten aus Herz und Leber nach Phospholipiden zu suchen, die die Blutgerinnung anstoßen. Doch statt der gerinnungsfördernden Phospholipide isolierte der Student eine gerinnungshemmende Substanz, die nicht – wie vermutet – Phosphor, sondern Schwefel enthielt und die nicht fett-, sondern wasserlöslich war. Weil sie zuerst in der Leber gefunden wurde, gab Howell ihr den Namen Heparin. Aufgrund des Ersten Weltkrieges hatte jedoch die Erforschung von Substanzen Priorität, die die Gerinnung und damit die Wundheilung fördern. Somit geriet das zufällig gefundene Heparin zunächst in Vergessenheit.

 

Als Arzneimittel erprobt

Daher stellte Howen seine Forschungsergebnisse zu Heparin erst in den Jahren 1922 und 1926 einer breiteren Öffentlichkeit vor, zum einen auf der Tagung der American Physiological Society, zum anderen auf dem Internationalen Physiologie-Kongress. Allerdings hatte in der Zwischenzeit Johan E. Jorpes (1894–1973) vom Karolinska Institut in Stockholm die Struktur des Heparins und seine Funktion aufklären können.

 

Bald darauf begann eine kleine pharmazeutische Firma in Baltimore mit der Produktion von Heparin. In ersten klinischen Versuchen an der Mayo-Klinik in Minessota (USA) stellten sich jedoch zahlreiche Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Fieber heraus. Howell führte diese unerwünschten Wirkungen auf eine Verunreinigung des Heparins zurück.

 

Das eingesetzte Heparin musste aus organischem Gewebe gewonnen werden, aus Lebergewebe geschlachteter Tiere. Trotz seiner wissenschaftlich fundierten Argumente konnte er den Hersteller nicht dazu bewegen, den Produk­tionsprozess um weitere Reinigungsschritte zu ergänzen. Daraufhin zog sich Howell im Jahr 1931 frustriert aus der Heparinforschung zurück.

 

Stattdessen verbesserten Forscher in anderen Ländern die Methoden zur Isolierung und Reinigung des Heparins, unter ihnen ein Team an der Universität von Toronto (Kanada) unter Leitung von Charles Best (1899–1978), einem der Entdecker des Insulins.

Da die Gewinnung aus Lebergewebe zu teuer wurde, isolierten die Forscher das Heparin auch aus Lungen- und Muskelgewebe. Ihre reineren Extrakte waren zwar auch nicht frei von Begleitstoffen, jedoch ohne toxische Bestandteile. Trotz aller Anstrengungen gelang es keinem Forscherteam oder Hersteller, Heparin in konstanter Qualität und Wirkstärke zu produzieren.

 

Thrombosen verhindern

Best beschäftigte sich intensiv mit dem Gedanken, mithilfe von Heparin Gerinnungsstörungen wie Thrombosen zu verhindern. Damit legte er zwar die theoretischen Grundlagen für dessen klinische Anwendung, allerdings fehlte für die Praxis nur noch ein zuverlässiges Arzneimittel. Zwar kann Heparin als Polysaccharid nicht oral gegeben werden, es erwies sich aber von Vorteil, dass Heparin sofort nach subkutaner oder intravenöser Applikation sehr schnell wirkt, allerdings nur einige Stunden.

 

Doch zunächst mussten Forscher das Problem der unerwünschten Wirkungen lösen. Ein Durchbruch gelang Ärzten endlich am 16. April 1937 am General Hospital in Toronto: Es gelang ihnen, einem Patienten in einer zweistündigen Infusion eine reine Heparinlösung ohne Zwischenfälle zu applizieren. Im Jahr 1949 meldeten Peter Moloney (1891–1989) und Edith Taylor in Kanada eine Methode zum Patent an, mit der reines Heparin in größeren Mengen kostengünstig produziert werden konnte.

 

Es dauerte noch bis zum Jahr 1967, bis die erste standardisierte Heparin­lösung in einer Fertigspritze auf den Markt kam. Zur weiteren Verbesserung der Anwendbarkeit wurden in den 1980er-Jahren die heute noch gebräuchlichen niedermolekularen Heparine (low molecular weight heparins, LMWH) entwickelt. Im Gegensatz zu hochmolekularem Heparin sind LMWH besser bioverfügbar und ihre Halbwertszeit ist länger. Zudem ist die Gefahr, dass die Thrombozytenzahl unkontrolliert absinkt (Heparinin­duzierte Thrombozytopenie), geringer als bei Anwendung von unfraktioniertem Heparin.

 

Neben dem Einsatz der Heparine zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach chirurgischen Eingriffen enthalten zahlreiche OTC-Arzneimittel Heparin zur lokalen Applikation auf unverletzter Haut bei Blutergüssen nach Sport- und Unfallverletzungen sowie bei oberflächlichen Thrombosen und Venenerkrankungen.

 

Jüngere Forschungsergebnisse lassen auf einen Einsatz von Heparin bei Tumorerkrankungen hoffen. So konnte es die Bildung von Metastasen, insbesondere beim kleinzelligen Bronchialkarzinom deutlich verringern. Noch ist aber nicht klar, wie das Heparin­molekül für diese Indikation beschaffen sein muss, und welche Patienten von dieser Therapie besonders profitieren könnten. /