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Amiodaron

Bischofskraut als Ausgangsmaterial

11.01.2016  11:22 Uhr

Von Edith Schettler / Patienten mit schweren Herzrhythmus­störungen hatten lange Zeit nur sehr geringe Chancen, mit ihrer Erkrankung alt zu werden. Die Ärzte taten ihr Bestes, doch um zu helfen, standen ihnen nicht mehr als eine Handvoll Naturstoffe zur Verfügung. Das änderte sich mit der Synthese von Amiodaron, das noch heute eine wichtige Rolle bei der Behandlung von ­Arrhythmien spielt.

Damit das Herz nicht aus dem Takt gerät, müssen verschiedene Vorgänge, wie die Bildung und Weiterleitung der elektrischen Erregung über den Herzmuskel, gut ineinandergreifen. Das gesunde Herz eines Erwachsenen schlägt in Ruhe 50- bis 80-mal pro Minute. Dieser Rhythmus wird durch das vegetative Nervensystem mit den Gegenspielern Sympathikus und Parasym­pathikus gesteuert sowie durch bestimmte Hormone. Bei körperlicher Belastung und psychischer Anspannung schlägt das Herz schneller, aber auch verschiedene Erkrankungen, beispielsweise Infektionen oder die Überfunktion der Schilddrüse, erhöhen die Herzfrequenz. Zudem können angeborene Herzfehler oder erworbene Schädigungen des Herzen dazu führen, dass das Herz nicht regelmäßig schlägt.

Damit sich der Herzmuskel rhythmisch zusammenzieht, erzeugen spe­zialisierte Muskelfaserzellen im rechten Vorhof, dem sogenannten Sinusknoten, durch Depolarisation eine elektrische Spannung. Die elektrische Erregung wird mit Verzögerung auf die Herzkammern übertragen. Die Über­leitungszeit wird vor allem durch die Geschwindigkeit der Erregungsweiter­leitung im Atrioventrikularknoten (AV-Knoten) bestimmt. Sie ist entscheidend für die koordinierte Aktion von Vorhöfen und Kammern.

Im Ergebnis ziehen sich beide Vorhöfe und die Kammern zeitlich getrennt voneinander zusammen: Auf die Kontraktion eines Vorhofes folgt die Kontraktion der Herzkammer und umgekehrt. So wird das Blut zielgerichtet durch das Herz und dann in die beiden Blutkreisläufe gepumpt.

Ein weiterer Taktgeber für die Herzkammern ist das His-Bündel, das ebenfalls aus spezialisierten Herzmuskel­zellen besteht. Diese Zellen nehmen die Erregung vom AV-Knoten auf und leiten sie in Richtung Herzspitze weiter. Wie auch der AV-Knoten sind die His-Bündel imstande, spontan elektrische Spannung zu erzeugen (siehe auch Grafik).

Diese verschiedenen Stationen der Erregungsbildung und -weiterleitung sichern den Herzrhythmus dreifach ab: Fällt der Sinusknoten in seiner Funktion aus, kann der AV-Knoten ihn mit auf­einander folgenden Depolarisationen ersetzen, allerdings sinkt dadurch die Frequenz des Herzschlags auf die Hälfte. Ist der AV-Knoten dazu nicht in der Lage, können die Zellen des His-Bündels die Aufgabe übernehmen, was nochmals mit einer Halbierung der Herzfrequenz einhergeht.

Zu langsam, zu schnell, zu unregelmäßig

Ärzte unterscheiden eine Vielzahl möglicher Herzrhythmusstörungen. Je nach dem Ort ihrer Entstehung werden sie eingeteilt in ventrikuläre (kammerbedingte) oder supraventrikuläre (im Vorhof verursachte) Rhythmusstörungen und in Störungen im Erregungsbildungs- und Erregungsleitungssystem.

Schlägt das Herz ständig zu schnell, sprechen Ärzte von einer Tachykardie, bei einem verlangsamten Herzrhythmus von Bradykardie. Als Extrasys­tolen bezeichnen sie unregelmäßige Herzschläge – Betroffene erleben diese oft als Herzstolpern. Folgt die Herzmuskulatur keinem Rhythmus mehr und kontrahiert die Muskulatur in schneller Folge in Form eines Muskelzitterns, liegt ein Vorhof- oder Kammerflimmern vor, die am weitesten verbreitete Herzrhythmusstörung. Diese ist besonders gefährlich, da der Kreislauf aufgrund des Ausfalls der Pumpfunktion beziehungsweise der fehlenden Versorgung mit sauerstoffreichem Blut rasch zusammenbricht.

Uhren mit Sekundenzeiger fehlten

Die genaue Diagnostik von Herzrhythmusstörungen ist mithilfe des Elektrokardiogramms (EKG) möglich, das über einen längeren Zeitraum oder bei Belastung durchgeführt werden kann. Äußerlich ist der Herzschlag über den Puls tastbar. Erst seit dem 18. Jahrhundert ziehen die Ärzte ihn zur Diagnose von Herzproblemen heran. Vor dieser Zeit war dies nicht möglich, da es noch keine Uhren mit Sekundenanzeige gab.

Bei Menschen mit gesundem Herzen sind vorübergehende Rhythmusstörungen meist harmlos. Ist das Herz jedoch vorgeschädigt oder der Blutkreislauf gefährdet, muss die Erkrankung behandelt werden.

Lange Zeit standen Ärzten dazu nur einige wenige Arzneistoffe wie Atropin oder Digitoxin zur Verfügung, die aber nicht spezifisch auf die Erregungs­bildung und -leitung am Herzen wirken. So empfahl der Hamburger Arzt Theodor Wittmaack (1817–1873) in seinem 1857 erschienenen Buch »Beiträge zur rationellen Therapie nebst Beleuchtung der Prager und Wiener Schule. Für praktische Ärzte« zur Behandlung einer »bedeutenden Pulsfrequenz« eine Rezeptur aus Morphin, Digitalis, Baldrian, Stechapfel und Pfeifentabak. Darüber hinaus riet er zu kalten Waschungen der Herzgegend, Diät und Ruhe.

Die Autoren medizinischer Lehr­bücher der 1940er-Jahre erwähnten die antiarrhythmische Therapie nur am Rande und empfahlen neben den Kälteanwendungen, heftig mit den Fäusten auf die Brust zu schlagen. Bis in die 1970er-Jahre konnten die Ärzte Arrhythmien nur symptomatisch behandeln, so zum Beispiel mit Coffein, Apomorphin, Phenobarbital, Strophantin, Strychnin, Chinin oder Chinidin. Häufig litten die Patienten unter den gravierenden Nebenwirkungen dieser Substanzen, nicht selten konnten sie trotz – oder manchmal auch wegen – der strapaziösen Therapie dem Tode nicht entgehen.

Wie in der Pharmazie häufig, lieferte auch im Fall des ersten synthetischen Antiarrhythmikums eine Pflanze die Vorlage für den Wirkstoff. Im Jahr 1946 bemerkte der Leiter eines Labors in Kairo, der Russe Gleb Vasilievich Anrep (1891–1955), dass sich einer seiner technischen Mitarbeiter mit einem Pflanzenextrakt behandelte.

Nordafrikanische Heilpflanze verspricht Hilfe

Der Mitarbeiter, ein Libanese, hatte die Pflanze ­Khella (Ammi visnaga, Bischofskraut) und die Kenntnisse um ihre Heilkraft aus seiner Heimat mitgebracht. Die Einheimischen verwendeten den in Nord­afrika weit verbreiteten Doldenblütler vor allem gegen Krämpfe der Atem- und Harnwege. Gegen welche Beschwerden der Libanese die Naturarznei eingenommen hat, ist nicht überliefert, aber ­Anrep beobachtete, dass sich die ­An­gina-pectoris- Anfälle, unter denen sein Mitarbeiter zusätzlich litt, durch den Extrakt aus Bischofskraut auffallend verbesserten.

Daraufhin beschäftigte sich der Laborleiter Anrep mit den Inhaltsstoffen der ­Khella und entdeckte dabei herzwirksame Glykoside und Furanocumarine. Der Hauptinhaltsstoff ist das phototoxische Furanocumarin Khellin, das bereits im Jahr 1879 extrahiert worden war. Der Physiologe Anrep fand ­heraus, dass Khellin nicht nur auf Bronchialmuskeln und Harnleiter spasmolytisch wirkt, sondern ebenfalls auf die Koronar­arterien.

Auch in Europa hatten sich einige Forscher mit den Wirkungen des Khellins beschäftigt. Beispielsweise untersuchten in Belgien die beiden Chemiker Rene Tondeur und Fernand Binon (1921–1998) den Naturstoff in den ­Labors der pharmazeutischen Werke Labaz, Grimbergen. Die zwei Wissenschaftler synthetisierten zahlreiche Stoffe mit einem Benzofuran-Grundgerüst, wie es im Khellin vorhanden ist. Im Jahr 1961 hatten sie einen Wirk­stoff entwickelt, der sechs Jahre später, also erst 1967, unter dem Namen Amiodaron – mit der exakten chemischen Bezeich­nung 2-Butylbenzofuran-3-yl)­-[4-(2-diethylaminoethoxy)-3,5-diiodphenyl]- methanon – zunächst als Koronardilatator gegen Angina-pectoris-Anfälle eingesetzt wurde.

Als Ärzte den neuen Wirkstoff zahlreichen Patienten mit Angina pectoris verordneten, fiel ihnen folgendes Phänomen auf: Diejenigen, die zusätzlich an einer Tachykardie litten, profitierten zweifach von der Therapie. Ihre Angina-pectoris-Anfälle wurden seltener, und ihre Herzrhythmusstörungen verschwanden mit der Zeit.

Ein neues Antiarrhythmikum

Diesen »Neben­effekt« des Amiodarons dokumentierte als erster Bramah Singh (1938–2014), ein indischer Doktorand an der englischen Oxford-Universität, im Jahr 1971 und klassifizierte die Substanz als Klasse-III-Antiarrhythmikum. Amiodaron verlängert das Aktions­potenzial, indem es die Kaliumkanäle an den erregungsbildenden Herzmuskelzellen blockiert. Dadurch verlängert es die Repolarisationszeit und der Herzschlag normalisiert sich.

Basierend auf Singhs Arbeiten erzielte der argentinische Kardiologe Mauricio Rosenbaum (1921–2003) mit Amiodaron in präklinischen und klinischen Studien eindrucksvolle ­Resultate. Seine Veröffentlichungen erreichten auch die Vereinigten Staaten von Amerika, jedoch verweigerte die US-amerikanische Food and Drug Administra­tion dem Arzneistoff die Zulassung. Als Grund nannten sie seine zahlreichen Nebenwirkungen, beispielsweise seinen Einfluss auf die Schilddrüse als Folge des hohen Iod-Gehaltes sowie die unerwünschten Wirkungen an Lunge, Haut, Leber, Nerven und Augen.

Erneute Suche nach Alternativen

Der endgültige Durchbruch des Arzneistoffes folgte erst 1989 nach dem ­Abbruch der 1986 begonnenen CAST- Studie (Cardiac Arrhythmia Suppression Trail), in der unter anderem die antiarrhythmische Wirksamkeit der Arzneistoffe Flecainid und Encainid an Patienten mit überstandenem Herzinfarkt getestet worden war. Die Studie wurde abgebrochen, als sich herausstellte, dass die Überlebenschancen der Pa­tienten der Placebo-Gruppe signifikant besser waren als die der Verum-Gruppe. Damit verschwanden Flecainid und Encainid weitgehend aus der Therapie und die Suche nach Alternativen begann. Dabei stießen die Wissenschaftler erneut auf Amiodaron, das seitdem einen bedeutenden Stellenwert in der Behandlung vor allem therapieresistenter ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardien innehat.

Selbst wenn sich mit der Erfindung implantierbarer Herzschrittmacher und Defibrillatoren inzwischen neue Wege der Behandlung aufgetan haben, ist Amiodaron auch heute noch für Kardiologen unverzichtbar. /