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Seltene Krankheiten

Cystinurie: Aminosäuren im Urin

Die seltene Krankheit Cystinurie ist am ehesten Hundebesitzern ein Begriff, denn sie kommt bei bestimmten Rassen häufig vor. Nur wenige wissen, dass sich auch bei manchen Menschen Cystinsteine im Harntrakt bilden. Weil eine kausale Therapie fehlt, müssen die Patienten lebenslang spezielle Ernährungsrichtlinien
Edith Schettler
04.01.2017  11:17 Uhr

Die erste wissenschaftliche Beschreibung eines Cystinsteins stammt aus dem Jahr 1810: Der englische Arzt, Physiker und Chemiker William Hyde Wollaston (1766–1818) entdeckte im Urin eines Patienten einen glänzenden gelben Stein aus einem bis dahin unbekannten Material. Er nannte die neu entdeckte Substanz cystic oxide (Blasenoxid). Bei späteren Analysen stellte sich heraus, dass der Stein aus einer schwefelhaltigen Aminosäure bestand. Daher erhielt die Aminosäure den Namen Cystin und das zugehörige Steinleiden die Bezeichnung Cystinurie. Im Jahr 1817 fand Wollastons Berufskollege Alexander Marcet (1770–1822) in den Nieren zweier Brüder Cystinsteine und vermutete daraufhin eine familiäre Veranlagung.

 

Lange Zeit gab es keine neuen Erkenntnisse zu dieser Erkrankung. Da diese recht selten auftritt, war auch das Interesse der Forscher gering. Erst Mitte der 1960er-Jahre beschäftigten sich Genetiker und Physiologen wieder mit der Cystinurie. So ist beispielsweise inzwischen auch bekannt, dass sich ethnographische Besonderheiten auf das Vorkommen der Erkrankung auswirken: Laut Statistiken kommt die Cystin­urie am häufigsten bei in Libyen lebenden Juden vor. Hier beträgt die Prävalenz 1:2500. In Schweden treten hingegen mit bis zu 1:100 000 die wenigsten Krankheitsfälle auf. Weltweit liegt der Mittelwert bei 1:7000.

 

Gestörter Transport

Welche Substanzen und Stoffwechselprodukte mit dem Urin ausgeschieden werden oder den Weg vom Primärharn zurück in den Körper finden, hängt von mehreren, aufeinander folgenden Prozessen im Harntrakt ab. Als ersten Schritt entfernen die Nieren in den Glomeruluskapillaren durch passive Filtration harnpflichtige Substanzen aus dem Blutplasma. So entsteht pro Minute etwa 120 ml Primärharn. Dieser enthält dann nur noch Bestandteile, die leichter sind als 10 Kilodalton (1 kDa ist definiert als der zwölfte Teil eines Kohlenstoffisotops 12C). Viele Proteine sind jedoch schwerer als 10 kDa und verbleiben daher im Blut.

 

Auf seinem weiteren Weg durch den proximalen Tubulus und die Henle-Schleife werden aus dem Primärharn die enthaltenen Natrium- und Chlorid­ionen fast vollständig rückresorbiert. Gleichzeitig folgen diesen beiden Ionen zwei Drittel des Wassers sowie Calcium- und Kaliumionen passiv nach. Zudem pumpen Symporter-Membranproteine im proximalen Tubulus Glucose, Galactose, Sulfat, Phosphat und kleine Proteine zurück in das Blut. Diese aktive Rückresorption verbraucht Energie. Der Rücktransport der Aminosäuren in das Blut ist die Aufgabe verschiedener Natrium-Aminosäure-Kotransporter. Von diesen sind bisher sieben bekannt. Ist ein einzelnes Transportsystem durch zu viel Substrat oder zu wenig Transport­proteine überlastet, gelangen Aminosäuren in den Urin.

 

In einem letzten Schritt werden dem Harn im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und im distalen Tubulus noch einmal Natrium-, Kalium- und Chloridionen und in den Sammelrohren ein letztes Mal Wasser entzogen.

Folgenschwere Mutationen

Mit welchem System die vier Aminosäuren Cystin, Arginin, Leucin und Ornithin transportiert werden, ist gut untersucht: Das Transportsystem besteht aus zwei Untereinheiten, die die Bezeichnungen SLC3A1 und SLC7A9 erhielten. Dieses System befindet sich im Nierentubulus, aber auch im Dünndarm, wo es für die Resorption des Cystins aus der Nahrung verantwortlich ist. Auch die Gene, die für die Synthese der jeweiligen Untereinheiten verantwortlich sind, heißen SLC3A1 und SLC7A9.

 

Bei manchen Menschen sind Abschnitte dieser Gene so mutiert, dass eine Untereinheit des Transportsystems entweder fehlerhaft oder gar nicht synthetisiert wird. In der Folge werden bei diesen Menschen die Aminosäuren Cystin, Arginin, Leucin und Ornithin mit dem Harn ausgeschieden. Bis auf Cystin lösen sich die anderen drei Aminosäuren im sauren bis neutralen Urin. Daher treten auch keine Komplikationen auf. Im Unterschied dazu kristallisieren die Cystinmoleküle jedoch aus und lagern sich dann zu Konkrementen und Urinsteinen zusammen.

 

Was der englische Arzt Alexander Marcet vor 200 Jahren vermutete, wurde inzwischen durch Forschungsergebnisse bestätigt: Mutationen am SLC3A1-Gen treten in manchen Familien gehäuft auf. Da die Cystinurie autosomal-rezessiv vererbt wird, kommt die Krankheit jedoch nur dann zum Ausbruch, wenn der Genabschnitt bei beiden Elternteilen verändert ist.

Symptomatische Therapie

Die Cystinurie macht sich meist schon im Kindesalter bemerkbar, weil die entstandenen Cystinsteine Probleme bereiten: Die Steine können zu wiederkehrenden Harnwegsinfekten führen, schlimmstenfalls die ableitenden Harnwege verschließen sowie die Nieren bis zur Insuffizienz und Dialysepflicht schädigen. Im Röntgenbild sind Cystinsteine kaum zu erkennen – es sein denn, sie enthalten noch andere Bestandteile wie Calcium oder Oxalate. Um Cystin­urie diagnostizieren zu können, muss ein ausgeschiedener oder operativ entfernter Stein chemisch analysiert werden.

Armer Hund

Weitaus häufiger als bei Menschen tritt die Cystinurie bei Hunden auf. Die Mechanismen der Krankheitsentstehung sind bei den Tieren dieselben wie beim Menschen. Aufgrund intensiver Züchtung erkranken bestimmte Rassen besonders häufig. Dies sind Mastiff, Neufundländer, Landseer, Labra­dor Retriever und Irish Terrier. Grundsätzlich kann die Cystinurie aber bei jeder Rasse auftreten.

Rüden leiden stärker unter Cystin­steinen, weil sich die Steine in ihrer im Vergleich zu Hündinnen längeren Harnröhre eher festsetzen. Diese sammeln sich dann in der Harnblase oder im Nierenbecken an und führen im schlimmsten Fall zu einer Blasenruptur oder zum Nierenversagen und dem qualvollen Ende des Tieres. Wer einen Hund der genannten Rassen erwerben möchte, sollte sich vom Züchter nachweisen lassen, dass dieser Erbfehler in dessen Züchtung nicht auftritt. Zudem gibt es auch bei Hunden die Möglichkeit des Gentests.

Wenn die Eltern wissen, dass die Krankheit in ihrer Familie gehäuft vorkommt, können sie bei ihrem Kind direkt nach der Geburt einen Gentest durchführen lassen. So ist schnell klar, ob entsprechende Genabschnitte mutiert vorliegen. Dieser Test erspart den Familien viele Sorgen und den Kindern Schmerzen und Leid.

Basische Ernährung

Die Therapie der Cystinurie besteht darin, die Bildung von Cystinsteinen zu verhindern. Da Cystin im alkalischen Milieu löslich ist, ist es sinnvoll, den pH-Wert des Urins anzuheben. Daher wird den Patienten empfohlen, sich basisch – am besten streng vegan – zu ernähren und zusätzlich Natriumhydrogencarbonat einzunehmen. Damit Cystin im Harn nicht ausfällt, sollte seine Konzentration möglichst unter 300 mg/l liegen. Dazu ist es erforderlich, dass die tägliche Urinmenge mindestens drei Liter beträgt. Eine solche Menge erreichen die Patienten nur, indem sie sehr viel trinken. Darüber hinaus sollten sie den Verzehr von Lebensmitteln einschränken, die reich sind an Cystein und Methionin, den Vorstufen des Cystins. Dasselbe gilt für Kochsalz.

 

Vitamin C wird den Patienten als Supplement empfohlen, denn es kann in hohen Dosen die Oxidation von Cystein zu Cystin verhindern. Außerdem sollen Zink, Kupfer und Vitamin B6 ebenfalls die Umwandlung von Cystein hemmen.

Ein Wirkstoff zugelassen

Auch Arzneistoffe können die Menge freien Cystins im Urin reduzieren, indem sie Cystin binden. Das trifft auf D-Penicillamin, Thiopronin und Mercaptopropionylglycin zu. In Deutschland ist nur Penicillamin (Metalcaptase®) zur Behandlung der Cystinurie zugelassen. Bei der Verordnung müssen Ärzte eine Vielzahl möglicher Nebenwirkungen beachten. Außerdem können sie mit Penicillamin versuchen, bereits vorhandene Cystinsteine aufzulösen. Schwangere, Stillende sowie nur leicht an Cys­tinurie Erkrankte sollten keine medikamentöse Therapie erhalten.

 

Wichtig ist es, die Nierenfunktion der Cystinurie-Patienten engmaschig zu überwachen. Dies erfolgt meist in speziellen urologischen Zentren. Je genauer die Patienten die Ernährungsempfehlungen befolgen und die Medikamente einnehmen, umso besser können sie ihre Krankheit unter Kontrolle halten. /