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Antiarrhythmika

Zurück in den Takt

25.01.2013
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Von Verena Arzbach / Viele Patienten bemerken gar nicht, wenn ihr Herzschlag einmal aus dem Takt gerät. Im schlimmsten Fall können Arrhythmien aber lebensbedrohlich sein. Die Rhythmusstörungen lassen sich zwar mit Arzneimitteln meist gut in den Griff bekommen, teilweise müssen die Patienten jedoch starke Nebenwirkungen in Kauf nehmen.

Eine Besonderheit des Herzmuskels ist, dass er selbstständig elektrische Erregungen erzeugt und weiterleitet. Ausgehend vom Sinusknoten als primärem Taktgeber schlägt das Herz im Normal­zustand etwa 60- bis 80-mal in der Minute. Die elektrischen Impulse breiten sich über ein Erregungsleitungssystem über die Herzvorhöfe bis in die Herzkammern aus.

Normalerweise laufen Entstehung und Weiterleitung der Erregung nach einem festen Schema ab (siehe Grafik). Aber das System ist anfällig für Fehler. Falsche Impulse können den Rhythmus in einzelnen Herzabschnitten oder im ganzen Herzen stören. Betroffen sind entweder die Erregungsbildung im Sinusknoten oder die Weiterleitung der Impulse im Herzen. Erzeugt der Sinusknoten phasenweise zu schnelle Schläge, liegt eine Sinustachykardie vor, bei zu langsamen eine Sinusbradykardie. Schläge außerhalb des normalen Rhythmus heißen Extrasystolen (siehe auch Tabelle Seite 12). Viele Patienten mit Arrhythmien bemerken gar keine Symptome, manche berichten beim Arzt über gelegentliches Herzstolpern oder Herz­rasen. Auch bei Gesunden ist der Sinusrhythmus ab und zu gestört, in der Regel ein harmloses Ereignis. Erst zusammen mit einer organischen Herzerkrankung können Arrhythmien den Patienten Probleme bereiten.

Sind die Herzkammern betroffen, dann werden Herzrhythmusstörungen schnell auch akut gefährlich. Kammertachykardien treten beispielsweise bei einem Herzinfarkt auf und können in Kammerflattern oder -flimmern übergehen. Beim lebensbedrohlichen Kammerflimmern kontrahieren die Kammern so ungeordnet, dass sie kein Blut mehr pumpen – es droht Herzstillstand. Die Ursache von Herzarrhythmien ist oft unbekannt, sie treten häufig nach einem Herzinfarkt, im Verlauf einer koronaren Herzkrankheit oder bei einer Entzündung des Herzmuskels auf. Auch bei Patienten mit einer Schilddrüsenüberfunktion gerät das Herz manchmal aus dem Takt.

Die häufigste anhaltende Rhythmusstörung ist das Vorhofflimmern. Schätzungen zufolge leiden in Deutschland rund 1 bis 2 Prozent der Bevölkerung darunter. Beim Vorhofflimmern laufen kreisende Erregungen mit einer Frequenz von 350 bis 600 Schlägen pro Minute von verschiedenen Stellen ausgehend ungerichtet und unregelmäßig durch die Vorhöfe. Diese ungleichmä­ßigen Erregungen werden über den AV-Knoten, einer Schaltstelle des Erregungsleitungssystems im rechten Herzvorhof, an die Kammern weitergegeben. Dann schlägt das Herz meist zu schnell, die Betroffenen bemerken Herzrasen, Herzstolpern oder Schwindel. Bei einigen treten die Symptome zufällig ohne erkennbare Ursache auf, bei anderen lösen bestimmte Trigger wie Alkohol, Stress oder starke körper­liche Anstrengung einen Anfall aus. Bei Patienten, die keine Symptome wahrnehmen, entdeckt der Arzt das Vorhofflimmern meist zufällig bei einer Untersuchung.

Lebensbedrohliche Folgen

Das Vorhofflimmern ist im Gegensatz zum Kammerflimmern nicht lebens­bedrohlich. Aber die Folgeschäden sind mitunter schwerwiegend. Denn wenn das Vorhofflimmern länger andauert, staut sich das Blut in den Vorhöfen und es bildet Thromben im linken Vorhof. Werden diese ausge­schwemmt, verschließen sie schlimmstenfalls Hirn­gefäße und führen zu einem Schlaganfall. Patienten mit chronischem Vorhofflimmern müssen daher dauerhaft antikoagulatorische Medi­kamente wie Phenprocoumon (Marcumar® und Generika) oder Acetylsalicylsäure (Aspirin® und Generika) zur Prophylaxe eines Schlaganfalls einnehmen. Für diese Indikation stehen die neueren Gerinnungshemmer Dabigatran (Pradaxa®), Rivaroxaban (Xarelto®) und Apixaban (Eliquis®) ebenfalls zur Verfügung.

Formen von Herzrhythmusstörungen

Sinustachykardie »Herzrasen«, Puls > 100 Schläge pro Minute
Sinusbradykardie Puls < 60 Schläge pro Minute
Extrasystolen Einzelschläge außerhalb des Sinusrhythmus
AV-Block Erregungsleitung zwischen Vorhof und Herzkammer verzögert oder blockiert
Vorhofflattern Frequenz 200 bis 300 Schläge pro Minute, aber Vorhoftätigkeit noch koordiniert
Vorhofflimmern Frequenz 350 bis 600 Schläge pro Minute, keine kontrollierte Vorhofkontraktion mehr
Kammerflattern Frequenz 200 bis 300 Schläge pro Minute, Übergang zu Kammerflimmern fließend
Kammerflimmern Frequenz mehr als 320 Schläge pro Minute, Herz pumpt kein Blut mehr, akut lebensbedrohlich

Das Herz bei Vorhofflimmern wieder in den Sinusrhythmus zurückzuführen, gelingt Ärzten heute meist mittels elektrischer Kardioversion. Dafür versetzt der Arzt dem Patienten unter Narkose einen Elektroschock – das Herz »springt« wieder in den normalen Takt. Anschließend müssen die meisten Patienten dauerhaft Antiarrhythmika einnehmen, um einem erneuten Vorhofflimmern vorzubeugen.

Nicht jede Arrhythmieform erfordert unbedingt die Gabe von Arzneistoffen, bei ansonsten herzgesunden Patienten verzichten Ärzte häufig auf eine Therapie. Je nach Art der Rhythmusstörung soll der eingesetzte Wirkstoff entweder die Herzfrequenz steigern oder erniedrigen, Erregungs­bildungen an verschiedenen Stellen im Herzen unterdrücken und/oder die Überleitungs­geschwindigkeit der Vorhöfe auf die Kammern erhöhen oder erniedrigen.

Ionenkanäle beeinflussen

Die Gruppe der Antiarrhythmika setzt sich aus chemisch recht verschiedenen Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zusammen. Je nach ihrer Wirkung auf das Aktionspoten­zial, also die elektrische Erregung am Herzen, teilte der britische Wissenschaftler Dr. E. M. Vaughan Williams die Wirkstoffe in vier Klassen ein (siehe Tabelle).

Die Wirkstoffe der Klasse I blockieren den Natriumkanal, der für den schnellen Einstrom der Natrium-Ionen in die Zelle zu Beginn des Aktionspotenzials verantwortlich ist. Damit steigt das Potenzial weniger stark an und die Erregung wird langsamer weitergeleitet. Die Arzneistoffe der Klasse I unterteilte Vaughan Williams noch einmal in drei Untergruppen, je nachdem, wie sie sich auf die Dauer des Aktionspoten­zials auswirken.

Die Antiarrhythmika der Klasse Ia blockieren neben den Natriumkanälen zusätzlich Kaliumkanäle. Die Kalium­ionen strömen bei der Repolarisation langsamer aus der Zelle hinaus und verlängern so das Aktionspotenzial. Die Ionenkanäle öffnen sich erst nach einer längeren Ruhepause wieder. Vertreter dieser Klasse sind Ajmalin, Prajmalium und Chinidin. Chinidin ist zurzeit in Deutschland nur in Kombination mit Verapamil (Cordichin®) im Handel.

Die Antiarrhythmika der Klasse Ib verkürzen dagegen die Aktionspotenziale, indem sie die Zeit reduzieren, in der die Natriumkanäle nicht aktiviert werden können. Einziger momentan in Deutschland zugelassener Vertreter der Klasse Ib ist Lidocain, das auch als Lokalanästhetikum verwendet wird. Seine Wirkung hängt stark von der Frequenz der Herzschläge ab: Je höher die Herzfrequenz, desto wirksamer ist das Medikament. Ein normaler Herzschlag bleibt dagegen so gut wie unbeeinträchtigt. Da die Patienten Lidocain als Infusion erhalten müssen, ist die Substanz nur für lebensbedrohende Herzrhythmusstörungen geeignet.

Einteilung der Antiarrhythmika

Klasse Wirkstoffe
I: Natriumkanalblocker Ia: Ajmalin, Prajmalium und Chinidin Ib: Lidocain Ic: Flecainid und Propafenon
II: Beta-Blocker unter anderem Metoprolol, Propranolol und Atenolol
III: Kaliumkanalblocker Sotalol, Amiodaron, Dronedaron, (Vernakalant)
IV: Calciumkanalblocker Verapamil, Gallopamil, Diltiazem

Die Wirkstoffe der Klasse Ic gleichen denen der Klasse Ia. Sie hemmen den schnellen Natrium­einstrom und steigern die Zeit, bis sich die Natriumkanäle wieder öffnen. Allerdings: Der Kaliumausstrom wird nicht beeinträchtigt, Form und Dauer des Aktionspotenzials bleiben unverändert. Als Wirkstoffe dieser Klasse sind derzeit in Deutschland Flecainid (zum Beispiel Tambocor®) und Propafenon (zum Beispiel Rytmonorm®) auf dem Markt.

Nutzen und Risiko abwägen

Paradoxerweise können alle Anti­arrhythmika, insbesondere die der Klasse I, selbst Herzrhythmus­störungen auslösen. Der verschreibende Arzt muss daher bei jedem Patienten das Risi­ko gegenüber dem tatsächlichen Nutzen abwägen. Seit der CAST-Studie (Cardiac Arrhythmias Suppression Trial) im Jahr 1989 gilt eine strenge Indika­tionsstellung für Antiarrhythmika. Diese Studie sollte die Wirksamkeit von Flecainid und dem inzwischen zurückgerufenen Encainid bei Patienten prüfen, bei denen nach einem Herzinfarkt Extra­systolen auftraten.

Die Wissenschaftler mussten die Studie jedoch nach zehn Monaten abbrechen, denn unter den mit den Antiarrhythmika behandelten Teilnehmern starben 2,6-mal mehr Patienten durch Rhythmus­störungen und anschließendes Kammerflimmern als unter Placebo. Das Ergebnis bestätigte sich später in einer großen Metaanalyse. Auch Chinidin erhöht die Mortalität, wie Mediziner inzwischen nachwiesen.

Die Antiarrhythmika der Klasse II stehen dagegen in besserem Licht: Betablocker reduzieren die Sterblichkeit bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie Studien belegten. Sie zählen deshalb zu den unverzichtbaren Wirkstoffen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Durch Blockade der Betarezeptoren verringern sie die Erregbarkeit des Herzens. Das Herz schlägt gewissermaßen auf »Sparflamme«, Herzrasen und Extrasystolen werden unterbunden. Beachten die Ärzte beim Verschreiben die Kontraindikationen dieser Substanzen, vertragen die Patienten Betablocker im Allgemeinen gut. Als Antiarrhythmika kommen unter anderem Metoprolol, Propranolol und Atenolol zum Einsatz.

Die Wirkstoffe der Klasse III blockieren Kaliumkanäle. Sie hemmen dadurch den Ausstrom von Kalium-Ionen aus der Zelle. Dadurch dauert das Aktionspotenzial länger – das Herz schlägt langsamer. Neben Sotalol, das zugleich Betablocker und Klasse III-Antiarrhythmikum ist, gehört auch Amiodaron (zum Beispiel Cordarex®) zu dieser Gruppe. Amiodaron senkte in Studien die Mortalität wie die Antiarrhythmika der Klasse II. Es wirkt außerdem bei Rhythmusstörungen, die mit anderen Antiarrhythmika nicht behandelt werden können. Dafür muss der Patient jedoch erhebliche Nachteile in Kauf nehmen.

Mit 20 bis 100 Tagen ist die Halbwertszeit von Amiodaron im Körper extrem hoch und bei jedem Patienten unterschiedlich. Wie sich der Arzneistoff im Körper verhalten wird und wann er ausge­schieden wird, ist daher kaum vorhersagbar. Während der Therapie reichert sich Amiodaron stark im Gewebe an. Bei über 90 Prozent der Patienten, die Amiodaron länger als sechs Monate einnehmen, kann ein Augenarzt beispielsweise kleine Ablagerungen in der Hornhaut der Augen feststellen, die zu Sehstörungen führen können. Außerdem färbt sich häufig die Haut der Patienten bei längerer Lichtexposition schwarzviolett und neigt viel schneller zu Sonnenbrand. PTA und Apotheker sollten Patienten daher raten, sich vor direktem Sonnenlicht zu schützen und Sonnenschutz­creme mit hohem Lichtschutzfaktor aufzutragen. Da das Amiodaron-Molekül Iod-Atome enthält, kann der Arzneistoff sowohl eine Hypo- als auch eine Hyperthyreose verursachen. Veränderungen in der Lunge mit Atembeschwerden, Husten und Leberfunktionsstörungen sind weitere mögliche Nebenwirkungen.

Neuer Wirkstoff

Seit Januar 2010 ist das mit Amiodaron chemisch verwandte Dronedaron (Multaq®) in Deutschland auf dem Markt. Indiziert ist das Mittel bei Patienten mit gelegentlichem Vorhofflimmern, um erneutes Vorhofflimmern zu verhindern oder die Herzfrequenz zu senken. Im direkten Vergleich mit Amiodaron wirkte Dronedaron zwar weniger gut gegen Vorhofflimmern, verursachte jedoch weniger Neben­wirkungen. So soll es die Schilddrüse nicht beeinflussen und durch die geringere Halbwertszeit von 25 bis 30 Stunden wesentlich besser steuerbar sein.

Doch nach der Markteinführung des neuen Wirkstoffs wurde im Laufe der Zeit klar, dass dessen Vorteilen auch erhebliche Nachteile gegenüberstehen. Im Jahr 2011 warnten zwei Rote-Hand-Briefe vor schwerwiegenden Nebenwirkungen. In seltenen Fällen könne es zu schweren Leberschäden kommen, schrieb Hersteller Sanofi Aventis. Während der Behandlung mit Dronedaron sollte der behandelnde Arzt daher regelmäßig die Leberfunktion des Patienten testen.

Bei Patienten mit permanentem Vorhof­flimmern, die entgegen der Indikation mit Dronedaron behandelt wurden, beobachteten Ärzte in einer Studie zudem häufiger schwere Herzinfarkte und Schlaganfälle als unter Placebo. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA bewertete daraufhin den Einsatz von Dronedaron neu und empfiehlt nun, das Antiarrhythmikum zukünftig zurückhaltender einzusetzen, und zwar nur bei Patienten mit anfallsartigem oder anhaltendem Vorhofflimmern, um den Sinusrhythmus nach der Wiedereinstellung zu stabilisieren.

Die Klasse IV der Antiarrhythmika, die Calciumkanalblocker, kommen ebenso wie die Betablocker auch bei anderen Indikationen zum Einsatz. Die Wirkstoffe Verapamil, Gallopamil und Diltiazem hemmen den Calciumeinstrom am Sinus- und AV-Knoten in die Zellen. Dadurch wird das Aktionspotenzial verzögert gebildet und fortgeleitet. Also bremsen diese Substanzen die Geschwindigkeit, mit der die Erregung auf die Herzkammern übergeleitet wird. Ärzte verordnen eine Substanz aus der Gruppe der Calciumkanalblocker Patienten mit Tachykardien sowie mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern.

Seit Dezember 2010 ist ein weiteres Anti­arrhythmikum in Deutschland verfügbar, das zur neuen Gruppe der ARDAs (Atrial repolarization-delaying agents) gehört und sich in seiner Wirkweise von den anderen Wirkstoffen unterscheidet. Vernakalant (Brinavess®) wirkt hauptsächlich auf die Herzvor höfe. Indem es bestimmte Natrium- und Kaliumkanäle blockiert, verzögert es die Überleitungs­geschwindigkeit im Vorhof und verlängert die Zeit, bis sich die Kanäle wieder öffnen.

Der Arzneistoff ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zugelassen, um bei akutem Vorhofflimmern schnell einen Sinusrhythmus wiederherzustellen. In den Zulassungsstudien wirkte Vernakalant schneller als Amiodaron. Experten versprechen sich zudem, die Wirkung von Vernakalant besser steuern zu können, da dessen Halbwertszeit mit zwei bis drei Stunden deutlich kürzer ist als die von Amiodaron.

In der Pipeline

Da die bekannten Antiarrhythmika teilweise zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, geht die Suche nach neuen und besseren Wirkstoffen weiter. Eine Option zur Behandlung von Arrhythmien könnte in Zukunft Ranolazin (Ranexa®) sein. Wissenschaftler der Universität Göttingen haben experimentell gezeigt, dass der Wirkstoff, der bislang für die Therapie der Angina Pectoris zugelassen ist, auch gegen Vorhofflimmern wirkt. Momentan laufen zwei klinische Studien zum Einsatz bei Herzrhythmusstörungen.

Aktuell in der Entwicklung befinden sich außerdem sogenannte Gap-Junction-Modifier. Gap-Junctions sind spezielle Poren, die im Herzen dafür sorgen, dass sich elektrische Impulse von Zelle zu Zelle ausbreiten können. Einige dieser Poren verschließen sich, beispielsweise durch einen Herzinfarkt. Dadurch muss die Erregung atypische Strecken zurücklegen, wodurch Rhythmus­störungen entstehen können. Die Gap-Junction-Modifier sollen die normale Reizleitung wieder­herstellen, so die Annahme. Es gilt nun herauszufinden, ob sich die ersten Ergebnisse aus Tierversuchen auf den Menschen übertragen lassen. /

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