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Neue Wirkstoffe im Januar

Fünf neue Therapieoptionen

24.01.2014
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Von Sven Siebenand / Ein Feuerwerk an Innovationen: Das neue Jahr startete mit insgesamt fünf neuen Wirkstoffen. Darunter befinden sich zwei Krebsmittel, ein Asthma- und COPD- Medikament, ein Präparat für Bluter sowie ein Lokalanästhetikum.

Jedes Jahr diagnostizieren Ärzte bei mehr als 70 000 Frauen in Europa Brustkrebs in einem fortgeschrittenen Stadium. Obwohl sich die Überlebenschancen der Frauen in den vergangenen Jahren verbessert haben, werden neue Behandlungsmöglichkeiten benötigt, wenn die Erkrankung fortschreitet.

Im Januar 2014 kam mit Trastuzumab Emtansin (T-DM1, Kadcyla® 100 und 160 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats, Roche) ein solche neue Therapieoption auf den deutschen Markt. Kadcyla ist zugelassen zur Behandlung von Frauen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor Trastuzumab und ein Taxan erhalten haben. Kadcyla ist ein sogenanntes AntikörperWirkstoffKonjugat aus zwei Zytostatika. Die Wirkung beruht einerseits auf der HER2Hemmung durch Trastuzumab, dem Wirkstoff des Präparats Herceptin®. Rund ein Fünftel aller Brusttumoren ist HER2-positiv, das heißt, auf der Oberfläche der Tumorzellen befindet sich das Protein HER2 in großer Menge. Das Rezeptormolekül beschleunigt nach Interaktion mit einem Wachstumsfaktor die Teilungsrate der Krebszellen sowie deren Ablösung vom Zellverband. Der Antikörper Trastuzumab dockt an diesen Rezeptoren an der Zelloberfläche der Tumoren an und leitet die Zerstörung der Krebszelle durch das Immunsystem ein.

Als zweite Wirkkomponente enthält Kadcyla das zytotoxischeDM1, ein Derivat eines Spindelgiftes. Trastuzumab undDM1 sind durch ein stabiles Verbindungselement, einen sogenannten Linker, miteinander verbunden. Trastuzumab dient sozusagen als Transportmittel für DM1 und bringt es direkt zu den HER2positiven Krebszellen. DM1 bindet an Tubulin, ein Zellprotein, das Zellen bilden müssen, wenn sie sich teilen. Dadurch verhindert DM1 die Teilung und das Wachstum der Krebszellen.

Das neue Präparat ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad Celsius zu lagern. Patientinnen erhalten Trastuzumab Emtansin als intravenöse Infusion alle drei Wochen. Die Dosierung hängt vom Körpergewicht ab. Die Behandlung kann fortgeführt werden, sofern sich die Erkrankung nicht verschlimmert oder die Frauen die Infusionen nicht mehr vertragen.

Während und nach der Infusion müssen die Patientinnen auf infusionsbedingte Reaktionen, etwa Hitzegefühl und Fieber, überwacht werden. Treten allergische Reaktionen oder andere Nebenwirkungen auf, muss der Arzt eventuell die Dosis reduzieren oder die Behandlung beenden. Arzneimittel gegen allergische/anaphylaktische Reaktionen sollten für den Notfall bereitstehen.

Da DM1 höchstwahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt wird, sollten die Patientinnen nicht gleichzeitig CYP3A4-Hemmer einnehmen. Diese Arzneistoffe könnten die DM1-Wirkung und die damit verbundene Toxizität erhöhen. Sehr häufige Nebenwirkungen von Trastuzumab Emtansin sind Blutungen, erhöhte Leberenzymwerte, Ermüdung, Schmerzen in Muskeln und Knochen sowie Kopfschmerzen.

Schwangere sollten Trastuzumab Emtansin nicht erhalten und Frauen im gebärfähigen Alter nur dann, wenn sie während der Therapie und sechs Monate nach der letzten Dosis sicher verhüten. Vor der Behandlung mit dem Wirkstoff müssen Frauen zudem abstillen. Erneut stillen dürfen sie erst ein halbes Jahr nach der letzten Infusion.

Calcium-Imitator gegen Knochenmetastasen

Prostatakrebs ist in Deutschland die häufigste bösartige Tumorerkrankung bei Männern. Nach Angaben des Robert-Koch-Instituts erkrankten im Jahr 2008 mehr als 63 000 Männer neu an einem Prostatakarzinom, 12 000 verstarben daran. Bei circa 90 Prozent der Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom bilden sich Knochenmetastasen, die mit starken Schmerzen verbunden sind und die Lebensqualität deutlich einschränken. Zudem sind die Heilungsaussichten der Patienten mit Knochenmetastasen schlechter.

Mit Radium-223-dichlorid (Xofigo®1000 kBq/ml Injektionslösung, Bayer) steht seit Kurzem nun erstmals eine Radiotherapie zur Verfügung, die speziell gegen symptomatische Knochenmetastasen wirkt und das Überleben der Betroffenen verlängern kann. Radium baut der Körper anstelle von Calcium in den Knochen ein, somit auch Radium-223-dichlorid, ein radioaktives Isotop des Erdalkalimetalls. Nach intravenöser Applikation wird das Isotop rasch an Stellen mit erhöhtem Knochenstoffwechsel eingebaut: in neu gebildete Knochen innerhalb von Knochenmetastasen und deren Randzonen. Radium-223-dichlorid zerfällt über einen mehrstufigen Prozess. Die dabei freigesetzte Alphastrahlung überträgt sehr viel Energie auf minimaler Wegstrecke. Daraus ergeben sich zwei Vorteile: Zumeinen verursacht die Strahlung durch den hohen Energietransfer meist irreparable DNA-Doppelstrangbrüche in den Zellen der Knochenmetastasen und tötet sie so ab. Zum anderen belastet die Alphastrahlung aufgrund ihrer kurzen Reichweite von zwei bis zehn Zelldurchmessern (maximal 100 μm) das Knochenmark nur gering. Auch der Schaden an gesunden Geweben ist dadurch begrenzt.

Zugelassen ist Radium-223-dichlorid zur Therapie von Männern mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte Metastasen in den Eingeweiden. Die Patienten erhalten sechs intravenöse Injektionen im Abstand von jeweils vier Wochen. Geliefert wird Radium-223-dichlorid als gebrauchsfertige Injektionslösung. Die radioaktive Konzentration beträgt 1000 kBq/ml, berechnet zum Referenzdatum. Pro Kilogramm Körpergewicht empfiehlt der Hersteller eine Aktivität von 50 Kilobecquerel (kBq). Erhält der Patient das Präparat an einem anderen Tag, ist die Aktivität eine andere. Dann muss der Arzt das zu injizierende Volumen neu berechnen, indem er einen Zerfallsfaktor zur Korrektur der RadioaktivitätsKonzentration berücksichtigt. Bei älteren Patienten sowie Männern mit einer Nierenoder Leberinsuffizienz muss er die Dosis nicht anpassen. Vor Behandlungsbeginn und vor jeder Dosisgabe von Xofigo sollte der Arzt aber bei allen Patienten das Blut untersuchen, da mögliche Effekte auf das Knochenmark nicht auszuschließen sind. Ist die Knochenmarkreserve eines Patienten nachweislich eingeschränkt, zum Beispiel aufgrund einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie und/oder externer Strahlentherapie, darf der Arzt Xofigo nur mit Vorsicht einsetzen.

Da Xofigo über den Stuhl ausgeschieden wird, kann die radioaktive Strahlung akut entzündliche Darmerkrankungen verschlechtern. Aus diesem Grund sollten Patienten mit solchen Erkrankungen Radium-223-dichlorid nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung erhalten. Möglicherweise wirkt sich die radioaktive Strahlung auch auf die Spermatogenese aus. Daher sollten die Patienten während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung zuverlässig verhüten.

Da Wechselwirkungen mit Calcium und Phosphat nicht ausgeschlossen werden können, rät der Hersteller in der Fachinformation dazu, einige Tage vor Beginn der Behandlung mit Radium-223-dichlord keine Calcium, Phosphatund/ oder Vitamin-D-haltigen Präparate mehr einzunehmen. Nebenwirkungen traten in einer Studie unter Radium-223-dichlorid und unter Placebo ähnlich häufig auf. Sehr häufig kam es zu Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und einer verminderten Zahl der Blutplättchen.

Neue Kombination mit neuem Wirkstoff

Mit Relvar® Ellipta® einzeldosiertes Pulver zur Inhalation von GSK kam Anfang
Januar eine neue Fixkombination zur Behandlung von Asthma bronchiale und chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD) auf den deutschen Markt. Neben dem bekannten Corticoid Fluticasonfuroat enthält das Pulver den neuen langwirksamen Beta-2-Agonisten Vilanterol. Zugelassen ist das neue Arzneimittel zur Behandlung von Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab zwölf Jahren, bei denen ein Kombinationspräparat als angemessen erachtet wird und deren Erkrankung trotz Corticoid-Therapie und Bedarfsmedikation mit einem kurzwirksamen Beta-2-Agonisten zur Inhalation nicht hinreichend kontrolliert werden kann. Darüber hinaus können Ärzte das neue Präparat Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) verordnen, bei denen trotz regelmäßiger Therapie Exazerbationen auftreten. Eine Exazerbation bei COPD ist definiert als Symptomverschlechterung, die ein medizinisches Eingreifen erfordert.

Das Präparat Relvar Ellipta 92 μg Fluticasonfuroat /22 μg Vilanterol ist indiziert zur Behandlung sowohl von Asthma- als auch COPD-Patienten, das Präparat Relvar Ellipta 184 μg /22 μg jedoch nur bei Asthmatikern. Die Patienten sollen einmal täglich eine Dosis inhalieren. Diese wird mit dem Ellipta® appliziert, einem neuen Trockenpulverinhalator. Nach der Inhalation sollten die Patienten den Mund mit Wasser spülen, dieses aber nicht schlucken.

Das Corticoid Fluticasonfuroat wirkt entzündungshemmend. Es bindet an Rezeptoren verschiedener Immunzellen und senkt damit die Aktivität des Immunsystems. Dadurch schüttet der Körper weniger Substanzen aus, die an dem  Entzündungsprozess beteiligt sind. Letztlich werden so die Atemwege des Patienten offen gehalten und das Atmen fällt ihm leichter.

Der neue langwirksame, selektive Beta-2-Agonist (LABA) Vilanterol bindet nach der Inhalation an die Beta-2-Rezeptoren in den Atemwegen und aktiviert sie. Dies bewirkt, dass sich die Atemwegsmuskulatur entspannt, die Atemwege offen bleiben und der Patient leichter atmen kann.Die Kombination aus Corticosteroid und LABA führt zu einer verstärkten antientzündlichen Wirkung: Das Steroid aktiviert das Beta2-Rezeptor-Gen, sodass die Zahl der Rezeptoren und ihre Empfindlichkeit zunimmt. Als LABA bereitet Vilanterol den Glucocorticoid-Rezeptor für die Aktivierung des Steroids vor.

Wichtig: Die neue Fixkombination eignet sich nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome oder einer akuten Exazerbation der COPD. Dafür ist ein kurzwirksamer Bronchodilatator erforderlich. Außerdem müssen die Patienten wissen, dass nach Inhalation des neuen Arzneistoffs ein sogenannter paradoxer Bronchospasmus auftreten kann. Dieser äußert sich in einer sofortigen Zunahme des Giemens. In diesem Fall sollten die Patienten sofort einen kurzwirksamen Bronchodilatator inhalieren und ihren Arzt informieren.

Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sollten das neue Präparat nur mit Vorsicht erhalten, denn sympathomimetische Arzneimittel wie Vilanterol können kardiovaskuläre Effekte, beispielsweise Herzrhythmusstörungen, bewirken. Gleiches gilt bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionen und mit Lungentuberkulose. Bei Diabetikern wurde ein Anstieg der Blutzuckerspiegel beobachtet. Dies sollte der Arzt bei einer Verordnung bedenken. Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion sollte er die 92/22 μg Dosierung verschreiben. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist dagegen nicht notwendig.

Betablocker können die Wirkung von Beta-2-Agonisten abschwächen oder aufheben. Sofern keine zwingenden Gründe für ihre Anwendung vorliegen, sollte der Arzt die Kombination mit Relvar Ellipta vermeiden. Vorsicht ist ebenso geboten bei leichzeitiger Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir: Sie könnten die systemischen Wirkungen von Fluticasonfuroat und Vilanterol  erhöhen. Last but not least sollte der Arzt das neue Präparat nicht gleichzeitig mit anderen langwirksamen Beta-2-Agonisten verschreiben.

Als sehr häufige Nebenwirkungen von Relvar Ellipta traten Kopfschmerzen sowie Nasen- und Rachenentzündungen auf. Zu den schwereren Nebenwirkungen zählen Pneumonie und Frakturen, die häufiger bei Patienten mit COPD als bei Asthmatikern beobachtet wurden. Warum COPD-Patienten häufiger von diesen Nebenwirkungen betroffen sind, wird der Hersteller in weiteren Studien untersuchen.

Ärzte sollten Schwangeren nur dann Fluticasonfuroat/Vilanterol verordnen, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für das Ungeborene übersteigt. Ebenfalls unter Abwägung des Verhältnisses aus Nutzen zu Risiko sollte der Arzt bei Stillenden entscheiden, ob er auf eine Behandlung mit Fluticasonfuroat/Vilanterol
verzichtet.

Neues Mittel für Bluter

In Deutschland leiden rund 4000 Menschen an Hämophilie A, einer schweren Blutgerinnungsstörung. Diese wird dadurch verursacht, dass bei ihnen der Gerinnungsfaktor VIII nicht funktionsfähig ist, vermindert oder gar nicht gebildet wird. Dabei ist das Ausmaß der Blutungsneigung individuell sehr unterschiedlich. Die medikamentöse Therapie erfolgt durch parenterale Gabe des fehlenden Gerinnungsfaktors. Unterstützt wird diemedikamentöse Behandlung durch allgemeine Maßnahmen. Hierbei soll das körperliche Training als wichtigster Pfeiler den Bewegungsapparat stärken, die Gelenkstabilität erhalten und damit die Gefahr weiterer Verletzungen mit Blutungen minimieren.

Mit Turoctocog alfa (NovoEight® 250, 500, 1000, 1500, 2000 und 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Novo Nordisk) kam Mitte Januar ein neuer rekombinanter Faktor VIII zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten jeden Alters mit Hämophilie A auf den deutschen Markt. Die Höhe der Dosis und die Häufigkeit der Injektionen entscheidet der Arzt anhand mehrere Faktoren: der Schwere und dem Ausmaß der Hämophilie, dem Ort der Blutung, dem Zustand des Patienten sowie außerdem, ob das Arzneimittel zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Blutungen dienen soll. Nach entsprechender Schulung können die Patienten oder ihre Betreuer Turoctocog zuhause selbst spritzen, möglichst 1 bis 2 ml pro Minute. Turoctocog alfa ist ein gefriergetrocknetes Pulver in Standardfläschen, das vor der Injektion mit steriler physiologischer Kochsalzlösung, die der Packung beiliegt, versetzt werden muss.

Häufige Nebenwirkungen von Turoctocogalfa sinderhöhte Leberenzymwerte und Reaktionen an der Injektionsstelle. Übersensibilitätsreaktionen kamen in Untersuchungen zwar selten vor, können sich jedoch in einigen Fällen zu schweren allergischen Reaktionen entwickeln. NovoEight enthält Spuren von Hamsterproteinen. Daher ist das Arzneimittel bei Menschen mit einer bekannten Allergie gegen Hamsterproteine kontraindiziert.

Ferner entwickelten einige Patienten Antikörper gegen Faktor VIII. Diese sogenannten Faktor-VIII-Hemmkörper können dazu führen, dass das Arzneimittel
nicht mehr wirkt. Die Patienten bemerken diese Reaktion ihres Immunsystems daran, dass sie Blutungen nicht mehr kontrollieren können. In diesen Fällen sollen sie sofort ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrumkontaktieren.

Da Frauen nur in seltenen Fällen an Hämophile A erkranken, liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor VIII bei Schwangeren und Stillenden vor. Ihnen sollten Ärzte das Faktor-VIII-Präparat nur nach strenger Indikationsstellung verordnen.

Das neue Medikament muss im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad Celsius gelagert werden. Innerhalb der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmalig bis zu sechs Monate lang bei bis zu 30 Grad Celsius aufbewahrt werden. Patienten sollten den Beginn der Lagerung bei Raumtemperatur auf dem Umkarton vermerken.

Neues Lokalanästhetikum

Die Spinalanästhesie gehört zu den Verfahren der rückenmarksnahen Regionalanästhesien. Der Narkosearzt betäubt dabei einzelne Nervensegmente, indem er ein Lokalanästhetikum in den Wirbelkörperkanal (Spinalkanal) spritzt. Für die Spinalanästhesie bei Erwachsenen, bei denen der geplante chirurgische Eingriff nicht länger als 40 Minuten dauern sollte, gibt es seit Januar eine neue Therapieoption: Chloroprocain (Ampres® 10 mg/ml Injektionslösung, Meduna Arzneimittel). Der Wirkstoff gehört wie Benzocain, Procain und Tetracain zu den Lokalanästhetika vom EsterTyp. Chloroprocain blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle, wodurch die Leitfähigkeit der Nervenfasern sinkt und das Gewebe schmerzunempfindlich wird.

Die Dosierung muss der Arzt von Fall zu Fall festlegen und dabei unter anderem den körperlichen Zustand des Patienten und die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel berücksichtigen. Als Höchstdosis nennt der Hersteller 50 mg Wirkstoff. Injiziert wird Chloroprocain in den Raum zwischen den Lendelwirbeln 2 und 3, 3 und 4 oder 4 und 5.

In seltenen Fällen treten nach der Anwendung von Lokalanästhetika schwere Unverträglichkeitsreaktionen auf. Daher müssen Ausrüstung, Arzneimittel und im Umgang mit Notfällen qualifizierte Mitarbeiter zur Verfügung stehen, damit sie – falls erforderlich – zum Beispiel die Atemwege frei halten und Sauerstoff verabreichen.

Einige Patienten dürfen kein Chloroprocain erhalten, zum Beispiel Menschen mit schweren Erregungsleitungsstörungen am Herzen oder mit schwerer Anämie. Auch Patienten, die auf Arzneimittel der Para-Aminobenzoesäure-Estergruppe oder andere Lokalanästhetika vom EsterTyp überempfindlich reagieren, sollten den Wirkstoff nicht bekommen. Generell sollten Ärzte bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen oder die eine Blutungskrankheit aufweisen, keine Spinalanästhesie durchführen, ihnen also auch keinAmpres verabreichen. Auch bei Schwangeren oder gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, darf der neue Wirkstoff nicht zumEinsatz kommen.

Die Nebenwirkungen von Chloroprocain ähneln denen anderer Lokalanästhetika
der EsterGruppe für die Spinalanästhesie. Häufig verursacht der Wirkstoff zum Beispiel Erbrechen, Angst, Unruhe, Schwindelgefühl und Parästhesien, sehr häufig Übelkeit und Hypotonie.

Folgende Wechselwirkungen gilt es bei der Gabe von Chloroprocain zu beachten: Der Para-Aminobenzoesäure-Metabolit von Chloroprocain hemmt die Wirkung von Sulfonamiden. Daher sollte der neue Wirkstoff nicht bei Menschen zum Einsatz kommen, die ein sulfonamidhaltiges Medikament einnehmen. Ferner ist zu bedenken,
dass die gleichzeitige Anwendung von Vasopressoren und mutterkornartigen Arzneimitteln eine schwere Hypertonie oder einen Schlaganfall verursachen kann. Vorsicht ist zudem geboten bei der Kombination von Chloroprocain und Klasse-III-Antiarrhythmika wie Amiodaron.

Abschließend eine Information zur Lagerung: Ampres muss zwar nicht im Kühlschrank, aber darf auch nicht über 25 Grad Celsius aufbewahrt werden. /

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