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Arzneimittelherstellung

Boom der Biopharmazeutika

25.01.2016
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Von Verena Arzbach / »Bio« ist im Trend, auch bei Arzneimitteln. Jahr für Jahr kommen immer mehr biotechnologisch hergestellte Arzneimittel auf den Markt. Vor allem Patienten mit schweren und seltenen Erkrankungen profitieren davon.

Biopharmazeutika, auch als Biopharmaka, Biologicals oder Biologika bezeichnet, sind Arzneimittel, die biotechnologisch mithilfe gentechnisch veränderter, lebender Zellen hergestellt werden, zum Beispiel in ­Mikroorganismen, tierischen Zellen oder seltener in pflanzlichen Zellen. Die so produzierten Arzneimittel haben mittlerweile die Therapie vieler Erkrankungen revolutioniert. So können Biopharmazeutika etwa Beschwerden bei chronischen Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Morbus Crohn oder rheumatoider Arthritis oftmals erfolgreich lindern oder das Voranschreiten verschiedener Krebserkrankungen aufhalten.

Auch wirtschaftlich boomen die Biophar­mazeutika: Der Anteil der gentechnisch produzierten Arzneimittel am ­gesamten Pharmamarkt ist in den vergangenen Jahren ­stetig gewachsen. Laut dem Verband forschender Arzneimittelher­stel­ler (vfa) waren im Jahr 2005 in Deutschland beziehungsweise in Europa insgesamt 155 Biopharmazeutika zugelassen, 2014 waren es bereits 226. In den kommenden Jahren wird die Zahl höchstwahrscheinlich weiter wachsen. Nach Angaben des zehnten Biotech-Reports des vfa befanden sich 2014 insgesamt 604 Biopharmazeutika in der Entwicklung. Im Jahr 2025 könnten die Biopharmazeutika 30 bis 40 Prozent der neu zugelassenen Medikamente ausmachen, so die Prognose.

Bei der gentechnischen Produktion wird der jeweilige Wirkstoff nicht durch eine chemische Synthese gewonnen, ­sondern Bakterien, Pilze oder Säuge­tierzellen übernehmen die Arbeit. Das allein macht per Definition allerdings noch kein Biopharmazeutikum aus. Auch einige Antibiotika werden zum Beispiel schon lange von Pilzen oder Bakterien produziert. Und Insulin für ­Diabetiker wurde früher aus Bauch­speicheldrüsen von geschlachteten Schwei­nen isoliert. Der Unterschied ist, dass Biopharmazeutika von ­gentechnisch veränderten Organismen produziert werden. Das heißt, ­ihnen wurde zuvor ein Gen übertragen, das sie zur Produktion befähigt.

Dahinter steckt das Prinzip, dass auch ein Bakterium ein menschliches Gen ablesen und das entsprechende Protein bilden kann, wenn es über gentechnische Methoden in seine DNA eingebracht wurde. Denn der genetische Code gilt – abgesehen von einigen seltenen Abweichungen – universell bei allen Organismen. Die Forscher können auch einzelne Gene gezielt verändern oder sie aus Teilen verschiedener Gene zusammensetzen und anschließend in die DNA eines Bakteriums einfügen. Dieser Vorgang heißt Rekombination und die so hergestellten Wirkstoffe rekombinante Proteine. Es ist auch möglich, Tiere oder Pflanzen gentechnisch zu verändern; diese nennt man dann transgen.

Bakterien und Säugetierzellen

Zur gentechnischen Produktion von Proteinen eignen sich Bakterien, Hefen und bestimmte Säugetierzellen. Bei Letzteren werden meist CHO-Zellen verwendet (siehe Kasten). Welche Zellen wann zum Einsatz kommen, hängt vor allem davon ab, welches Produkt hergestellt werden soll. Manche Proteine wirken im Körper nur, wenn sie mit bestimmten Kohlenhydrat-Ketten versehen sind. Diese sogenannten posttranslationalen Veränderungen wie die Glykosylierung können nur einige Säugetierzellen leisten, Bakterien nicht. Auch sind Proteine, die in Bakterien exprimiert werden, manchmal mit Toxinen verunreinigt und dann nicht für die Verwendung beim Menschen ­geeignet. Daher greift man heute bei den meisten Biopharmazeutika auf Säugetier-Zelllinien zurück, obwohl sie schwieriger zu kultivieren sind, langsamer wachsen und eine geringere Ausbeute liefern.

Prozesse und Produkte

Die ausgewählte Bakterien-, Säugetier- oder Hefe-Zelllinie wird also mit dem gewünschten Gen ausgestattet und vermehrt. Anschließend muss der ­Her­steller die optimalen Bedingungen für die Produktion ermitteln, etwa die richtige Temperatur, Nährstoffe oder, Rühr­geschwindigkeit. Denn schon kleine Unterschiede bei den Umweltbedingungen entscheiden über die Wirkstoff-Ausbeute, Nebenprodukte und die Struktur oder Faltung des Proteins. Ein verändertes Verfahren liefert ein anderes Produkt. Die biopharmazeu­tischen Produktionsverfahren können sich von Wirkstoff zu Wirkstoff also stark unterscheiden. Jedes Biopharmazeutikum hat sein individuelles Herstellungsverfahren, und damit gilt: »Der Prozess ist das Produkt.«

Unsterbliche Hamster-Zellen

Viele biopharmazeutische Wirkstoffe werden in CHO-Zellen hergestellt. CHO steht für »chinese hamster ovary«, also Eierstock-Zellen des chinesischen Hamsters. Diese Zellen werden heute auf der ganzen Welt für die Produktion verwendet, rund 70 Prozent aller rekombinant hergestellten Proteine zur therapeutischen Verwendung werden darin hergestellt. Alle verwendeten Zelllinien stammen von einem einzigen Hamster ab, der 1957 an der Universität Denver in den USA lebte. »In Kultur gehaltene Zellen aus Lunge, Niere, Milz und dem Ovar dieses Tieres haben sich ausgezeichnet vermehrt; und die aus dem Ovar konnten schon länger als zehn Monate in Kultur gehalten werden, ohne dass die Vermehrungsrate nachgelassen oder sich die Gestalt der Zellen verändert hätte«, berichteten die Wissenschaftler damals. Aus diesen zehn Monaten wurden inzwischen mehr als 50 Jahre, und ein Ende ist nicht in Sicht.

Quelle: vfa

Das erste gentechnisch hergestellte Biopharmazeutikum war ein rekombinantes Humaninsulin, das 1982 in Deutschland zugelassen wurde. Bis ­dahin war Insulin für Diabetiker aus den Bauchspeicheldrüsen von Schweinen und Rindern extrahiert worden. Die ­Insulin-Produktion unterlag daher einigen Schwankungen: Weniger Schlacht­tiere senkten die Insulin-Ausbeute. Das Ziel der biotechnologischen Produktion war damals vor allem, Insulin unabhängig von natürlichen, begrenzten Ressourcen herzustellen. Durch gentechnische Methoden konnten viele Produkte fortan in größeren Mengen sowie reiner und sicherer produziert werden. Zum Beispiel musste zur Herstellung eines rekombinanten Hepatitis-B-Impf­stoffes nun kein menschliches Blut mehr verwendet werden.

Monoklonale Antikörper

Eine wichtige Gruppe der Biopharmazeutika sind die monoklonalen Anti­körper (abgekürzt mAks oder aus dem Englischen mAbs). Die mAks werden von einer Zelllinie produziert, die auf ­einen einzigen B-Lymphozyten zurückgeht. Im Gegensatz zu den natürlich vorkommenden polyklonalen Anti­körpern richten sie sich nur gegen ein einziges Epitop des Antigens. Möglich wurde die Herstellung monoklonaler Antikörper durch die sogenannte Hybridom-Technologie. Dabei werden antikörperproduzierende Zellen (B-Zellen) von immunisierten Mäusen isoliert und mit unbegrenzt wachsenden ­Tumorzellen, sogenannten Myelom­zellen, zu ­Hybridom-Zellen fusioniert. Die am besten geeignete Hybridom-Zelle wird schließlich im Labor vermehrt, und die Zellen produzieren ­identische monoklonale, von einem Zellklon stammende Antikörper.

Vergleich Biopharmazeutika – chemische Arzneistoffe

Chemisch-synthetische Wirkstoffe Biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe
Herstellungs-
prozess
chemische Synthese, Prozess gut reproduzierbar in lebenden Zellen hergestellt, durch gentechnisch veränderte Zelllinie, Produkt stark abhängig von Temperatur, Nährstoffen und anderen Produktionsbedingungen
Eigenschaften kleines Molekül, bis zu wenige hundert Atome großes Molekül, viele hunderte bis tausende Atome Analytisch schwer zu charakterisieren
Anwendung orale Einnahme über Tabletten oft möglich müssen per Spritze/Infusion verabreicht werden
Wirkort innerhalb oder außerhalb von Zellen meist extrazellulär oder in der Blutbahn

Quelle: modifiziert nach vfa, www.vfa-bio.de

Ein großer Nachteil der so produzierten Antikörper ist, dass sie vollständig aus Tierprotein (Endung -omab) bestehen. Sie können im menschlichen Organismus selbst als Antigen wirken, eine Immunantwort auslösen und zu einer allergischen Reaktion führen. Deshalb setzt man heute eher sogenannte chimäre Antikörper ein, die besser verträglich sind und eine längere Halbwertszeit haben. Hier gibt es Kombinationen aus tierischem und menschlichem Protein (Endung -ximab), humanisierte Antikörper mit sehr geringem tierischem Anteil (Endung -zumab) und rein humane Antikörper (-umab). Diese rein menschlichen Antikörper können nicht per Hybridom-Technologie produziert werden. Dafür verwenden Wissenschaftler heute die Phagen-Display-Technologie.

Gegen Krebs

Biopharmazeutika werden heute erfolgreich gegen viele verschiedene Krebserkrankungen eingesetzt. Sie können dabei etwa das Tumorwachstum verlangsamen oder die Überlebenszeit verlängern. Die monoklonalen Antikörper richten sich dabei zum Beispiel gegen bestimmte Oberflächenproteine, die auf Tumorzellen häufig, bei gesunden Zellen hingegen sehr selten vorkommen. So binden beispielsweise die Antikörper Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®) an Wachstumsfaktor-Rezeptoren, sogenannte EGF-Rezeptoren ­(Epidermal Growth Factor), die viele Krebszellen in größerer Menge auf ­ihrer Oberfläche tragen.

Nomenklatur therapeutische Antikörper

Präfix Krankheit/Target Herkunft Suffix
frei verfügbar Interleukin -ki- Maus -o- -mab
frei verfügbar Immunologisch -li- chimär -xi- -mab
frei verfügbar Neural -ne- humanisiert -zu- -mab
frei verfügbar Knochen -os- human -u- -mab
frei verfügbar Toxin -tox- -mab
frei verfügbar Tumor -tu- -mab
frei verfügbar Viral -vir- -mab

Der Name eines Antikörpers gibt Hinweise auf seine Abstammung sowie die Indika­tion.

Ebenfalls gegen einen Wachstumsfaktor-Rezeptor, HER2/neu auf der Zelloberfläche von Krebszellen, richtet sich Trastuzumab (Herceptin®). Trastuzumab spürt die Rezeptoren an der Zelloberfläche auf, dockt dort an und leitet die Zerstörung der Krebszellen durch das Immunsystem ein. Der Antikörper kommt bei Brust- und Magenkrebs zum Einsatz, wenn eine HER2-Überexpression vorliegt, das heißt, wenn die Tumorzellen vermehrt HER2 tragen. Beim Brustkrebs ist das bei 20 bis 30 Prozent der Tumoren der Fall. Vor der Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper ist es deshalb unbedingt erforderlich, den HER2-Status der Patienten zu bestim­men. Diese Patientinnen haben Studien zufolge eine deutlich kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit.

Monoklonale Antikörper docken nicht ­immer an Rezeptoren an, sie können auch dazu verwendet werden, ­Botenstoffe ab­zufangen. Ein Beispiel ist Bevacizumab (Avastin®), das unter anderem bei metastasierendem Darm- und Brustkrebs eingesetzt wird. Der Antikörper fängt den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ab, einen Botenstoff, den ­Tumoren ab einer bestimmten Größe ausschütten, um die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) zur Versorgung des ­Tumors anzuregen. Bevacizumab bindet an VEGF, der dann wiederum nicht mehr an seine Rezeptoren binden kann.

Bei Autoimmun­erkrankungen

Auch bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen sind Biopharmazeutika inzwischen unverzichtbar, so zum Beispiel bei Rheuma, Psoriasis oder Morbus Crohn. Eingesetzt werden unter anderem die beiden TNF-α-Blocker Adalimumab (Humira®) und Infliximab (Remicade®). Die Wirkstoffe hemmen den Botenstoff TNF-α, der bei Autoimmunerkrankungen Immunzellen zu Angriffen auf das körpereigene Gewebe anregt. Daneben gibt es auch das Fusionsprotein Etanercept (Enbrel®), ebenfalls ein TNF-α-Blocker. Dieser Arzneistoff besteht aus dem Fußteil eines humanen Antikörpers sowie dem extrazellulären Bindungsanteil des TNF-α-Rezeptors. Diese Wirkstoffe ergänzen mittlerweile eine ganze Reihe von Biologika, die an verschiedenen Zellen und Botenstoffen des Immunsystems angreifen, beispielsweise Interleukin-Inhibitoren wie Ustekinumab (Stelara®), Secukinumab (Cosentyx®) oder Tocilizumab (Roactemra®).

Biopharmazeutika, die 2015 neu auf den deutschen Markt kamen

Klassifizierung Wirkstoff Therapiegebiet Wirkung
Antikörper Alirocumab (Praluent®) primäre ­Hypercho­lestero­lämie und gemischte Dyslipidämie humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, PCSK9-Inhibitor
Blinatumomab (Blincyto®) akute lymphatische Leukämie Antikörper zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL)
Evolocumab (Repatha®) primäre Hypercholestero­lämie und gemischte ­Dyslipidämie humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, PCSK9-Inhibitor
Nivolumab (Opdivo®) Haut- und Lungenkrebs humaner monoklonaler Antikörper, zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms und des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms
Pembrolizumab (Keytruda®) Hautkrebs humanisierter monoklonaler Antikörper zur Monotherapie des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) ­Melanoms
Ramucirumab (Cyramza®) Magenkrebs monoklonaler Antikörper zur Behandlung ­bestimmter Erwachsener mit Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs; Orphan Drug
Secukinumab (Cosentyx®) Psoriasis Interleukin (IL)-17A-Inhibitor, zur systemischen Erstlinientherapie von Erwachsenen mit ­mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassen
andere rekombinante Proteine Asfotase alfa (Strensiq®) Hypophosphatasie (seltene Knochenerkrankung) Enzymersatztherapie
Dulaglutid (Trulicity®) Diabetes Typ 2 lang wirksamer GLP-1-Agonist zur Behandlung bestimmter Diabetes-Patienten; einmalige Anwendung pro Woche
Nonacog gamma (Rixubis®) Hämophilie B rekombinant hergestellter Gerinnungsfaktor für Patienten mit Hämophilie B aufgrund von Faktor-IX-Mangel zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen
Sebelipase alfa (Kanuma®) Mangel an lysosomaler saurer Lipase (Morbus Wolman) Enzymersatztherapie

Biopharmazeutika helfen auch vielen Menschen mit seltenen Erkrankungen, wie seltenen Krebsarten oder angeborenen Stoffwechselstörungen. In solchen Fällen sind die Biologika, die dann als Orphan-Drug zugelassen ­werden, oft lebensrettend. In der EU gelten Erkrankungen als selten, wenn sie nicht mehr als 5 von 10.000 Personen betreffen. Für Deutschland bedeutet das, dass etwa vier Millionen Menschen unter einer seltenen Erkrankung leiden. Bei 6000 bis 8000 verschiedenen seltenen Erkrankungen entspricht das theoretisch nur 500 bis 700 Patienten pro Erkrankung.

Pharmaunternehmen haben die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen diese Erkrankungen lange vernachlässigt. Denn dem großen zeitlichen und finanziellen Aufwand der Erforschung und Entwicklung stehen aufgrund der geringen Anzahl an Patienten nur eingeschränkte Gewinnaussichten gegenüber. Aufgrund zahlreicher staatlicher Fördermaßnahmen hat sich die Situation für Patienten mit seltenen Erkrankungen aber in den vergangenen Jahren verbessert. Die Anzahl der Medikamente mit Orphan-Drug-Status steigt kontinuierlich. Unter den insgesamt 36 Medikamenten, die 2015 neu zugelassen wurden, befanden sich laut vfa zwölf gegen eine seltene Erkrankung. Vor dem Inkrafttreten der entsprechenden EU-Verordnung war es durchschnittlich nur ein Orphan Drug pro Jahr.

Ersatz von Enzymen

Ein Beispiel ist der LAL-Mangel, ein ­lebensbedrohliches Defizit an lysosomaler saurer Lipase. Ein Gendefekt führt dazu, dass die Betroffenen das Enzym gar nicht beziehungsweise nicht in ausreichenden Mengen bilden können. Als Folge reichern sich Cholesterolester und Triglyceride in den Lysosomen an, und das führt zu Wachstumsstörungen und Leberschäden wie ­Hepatomegalie, ­Fibrose und Zirrhose.

Auch die Milz vergrößert sich; es können Anämie und Thrombozytopenie entstehen, auch ist das Risiko von ­kardiovaskulären Erkrankungen und Atherosklerose erhöht. ­Bislang gab es keine zugelassene Behand­­lungs­mög­lichkeit. Bei Säug­lingen mit der früh einsetzenden Form verläuft ein ­LAL-Mangel oft innerhalb der ersten sechs Lebens­monate tödlich. Bis im vergangenen Jahr die rekombinante Sebelipase alfa ­(Kanuma®) neu auf den Markt kam (siehe auch Tabelle), gab es keine Behandlungs­möglichkeit.

In der Pipeline

In den vergangenen Jahren haben ­Forscher fortlaufend neue Wirkstoffe konzipiert, aber auch bereits vorhandene weiterentwickelt und verbessert. Ein Beispiel für eine solche Abwandlung ist die Verknüpfung eines Moleküls mit einem oder mehreren ­Polyethylenglykol (PEG)-Molekülen wie bei Filgrastim, das unter anderem bei Neutropenien zum Einsatz kommt. Mit diesen zusätzlichen PEG-Ketten wird der Wirkstoff im Körper lang­samer abgebaut und kann so länger wirken.

Experten erwarten, dass der Markt mit Biopharmazeutika in den kommenden Jahren weiter wachsen wird und dass eine Vielzahl neuer Biologicals ­zugelassen wird. Wichtigste Indikation ist dabei weiterhin Krebs; etwa ein ­Drittel der biotechnologisch produzierten Wirkstoffe, die momentan klinisch ­getestet werden, richten sich gegen ­Tumorerkrankungen. Viele davon sind wie auch ein Großteil der bislang verfügbaren Krebstherapeutika Antikörper, die an Oberflächen­proteine binden, die bei einer bestimmten Tumorart häufig auftreten. In der Pipeline stehen daneben auch therapeutische Impfstoffe gegen einige Krebsarten, die das Immunsystem des Patienten beim Kampf gegen den ­Tumor unterstützen sollen. /

Biosimilars

Was Generika bei chemischen Wirkstoffen sind, sind die Biosimilars bei den biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln. Doch es gibt einige ­Unterschiede: Im Gegensatz zu den klassischen Generika sind Biosimilars nicht komplett identisch mit dem ­Original. Da das Biosimilar und das Original-Biopharmazeutikum mithilfe verschiedener Herstellungsprozesse produziert werden, weichen ihre Strukturen – innerhalb bestimmter Grenzen – voneinander ab. Ein Protein kann zum Beispiel anders gefaltet sein, oder das Molekül wird an anderen Stellen mit Zuckerketten versehen. Hinsichtlich Anwendung, Dosierung und Wirksamkeit sind Biosimilars mit dem Originalpräparat aber absolut vergleichbar.

Wie für viele Arzneimittel gibt es auch für einige Biosimilars Rabattverträge mit den Krankenkassen. Allerdings sind sie nicht Aut-idem-fähig, das heißt, das Original-Biopharmazeutikum darf nicht gegen das Biosimilar ausgetauscht werden. Das Nachahmerpräparat muss in der Apotheke nur abgegeben werden, wenn es der Arzt explizit verordnet hat.

Biopharmazeutika

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