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Palliativversorgung

Opioide in der Krebstherapie

22.01.2018  12:06 Uhr

Von Elke Wolf, Gießen / Krebs ist im fortgeschrittenen Stadium meist mit starken Schmerzen verbunden. Diese können nicht immer komplett behoben, sondern nur in einen für den Patienten tolerablen Bereich gesenkt werden. Welche pharmazeutischen Hilfen zur Verfügung stehen, stellte Professor Dr. Achim Schmidtko von der Universität Frankfurt auf einer Fortbildungsveranstaltung vor.

Der Bedarf an Schmerztherapeutika in der Palliativversorgung von onkologischen Patienten ist riesig. »Bis zu 80 Prozent der Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung haben mittlere bis starke Schmerzen«, sagte Pharmakologe Schmidtko auf der zen­tralen Fortbildungsveranstaltung der Landesapothekerkammer Hessen in Gießen. Dabei können die Schmerzen nozizeptiv, also von Schmerzrezeptoren ausgehend, aber auch neuropathisch bedingt sein. Neuropathischer Tumorschmerz, der rund 40 Prozent der Pa­tienten zusetzt, wird als stärker beeinträchtigend empfunden und erfordert auch einen höheren Analgetika- beziehungsweise Medikamenten-Verbrauch. Sowohl das Tumorwachstum an sich als auch Bestrahlungen und Zytostatika (periphere Neuropathie) können die Nervenfasern schädigen.

Die medikamentöse Therapie nozizeptiver Tumorschmerzen erfolgt nach dem WHO-Stufenschema. Opioidanal­getika stehen dabei im Vordergrund. Dabei sollten­ starke (Stufe 3) und schwache (Stufe 2) Opioide nicht miteinander kombiniert werden, »da die schwachen einen Teil der Wirkung der starken Opioide­ wegnehmen«, informierte Schmidtko. Bei Patienten mit neuropathischen Tumorschmerzen gilt dagegen die systemische Applika­tion von Gabapentinoiden, selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva als Mittel der ersten Wahl. »Sämtliche genannten Arzneistoffgruppen werden in der WHO-Leiter nur als Adjuvanzien berücksichtigt, sodass man Anleihen aus der nicht spezi­fischen Onkologie machen muss«, so der Pharmakologe.

Der Patient muss nicht die komplette WHO-Leiter medikamentös durch­laufen, ein Einstieg ist auch auf Stufe 2 oder 3 möglich, erklärte Schmidtko die Grundregeln der Schmerztherapie (»by the ladder, by the mouth, by the clock«). Prinzipiell ist die orale Appli­kation der intravenösen vorzu­ziehen. Falls Erste nicht möglich oder unerwünscht ist, stellen die trans­dermale und subkutane Applikation Alternativen dar. Zudem sollten sowohl die Basis- als auch die Bedarfsmedi­kation pünktlich und regelmäßig nach der Uhr erfolgen.

Starke Opioidanalgetika wie Morphin­, Oxycodon, Hydromorphon, Buprenorphin oder Fentanyl üben ihre schmerzvermittelnde Wirkung über die Bindung an µ-Opioid-Rezeptoren aus. Das Binden an diese G-Protein-gekoppel­ten Rezeptoren kann zwei verschiedene Signal­kaskaden anstoßen. Einerseits aktivieren sie das G-Protein, was zu einer Verminderung der cAMP-Konzentration und damit zur Analgesie führt. Andererseits kann auch eine Signal­transduktion G-Protein-unab­hängig über β-Arrestin erfolgen. »Es sieht ganz danach aus, dass dieses β-Arrestin-Signalling für eine ganze­ Reihe von Nebenwirkungen wie Obstipation oder Übelkeit verantwortlich ist. β-Arrestine werden gewebe­spezifisch exprimiert.«

Schmidtko stellte in Aussicht, dass »wir eine neue Klasse von besser verträglichen Opioiden erwarten dürfen, also Opioide mit selektiver Wirkung auf das G-Protein-Signalling. Nebenwirkungen treten dann vermindert auf. Ein Kandidat befindet sich derzeit in Phase III der klinischen Prüfung«.

Obstipation belastet stark

Die für die Patienten am meisten belastende Nebenwirkung ist Um­fragen zufolge in erster Linie Obstipa­tion, gefolgt von Übelkeit, Sedierung und Abhängigkeit. »Die meisten Opioid-vermittelten Nebenwirkungen unterliegen einer Toleranz«, so Schmidtko, »allerdings in verschiedenen Geschwindigkeiten.« Dabei hat die Opioid-induzierte Obstipation die langsamste Toleranzentwicklung. »Somit wird es mit zunehmender Therapie­dauer immer wahrscheinlicher, dass der Patient obstipiert. Die Wahrscheinlichkeit dagegen, dass andere Nebenwirkungen wie etwa die Übelkeit auftreten, nimmt mit zunehmender Thera­piedauer ab.«

Sind die Nebenwirkungen nicht zu tolerieren oder ist die Wirksamkeit unzureichend, ist ein Wechsel zu einem anderen Opioid in äquivalenter Dosis möglich, bekannt unter dem Schlagwort Opioidrotation. Allerdings zeigten klinische Studien mit Tumorschmerzpatienten eine vergleichbare anal­getische Wirksamkeit von peroralem Morphin, Oxycodon und Hydromorphon. Wird dennoch rotiert, »sollte die Anfangsdosis niedriger sein als die berechnete Dosis«, empfiehlt der Experte.

Nicht nur die Opioide können aus­getauscht werden, auch ein Wechsel der Darreichungsform ist prinzipiell möglich, um eine bessere Schmerz­hemmung zu erzielen. Viele Patienten bevorzugten etwa eine Pflastertherapie mit Fentanyl oder Buprenorphin, informierte der Pharmakologe. Diese hat den Vorteil einer langen Wirkdauer von 48 bis 72 Stunden, wobei das Pflaster­ nur alle zwei bis drei Tage gegen ein neues ausgetauscht werden muss. Doch die transdermale Applika­tion hat auch ihre Tücken: »So dauert es 12 bis 24 Stunden, bis die Wirkung eintritt. Falls im Therapieregime also schnell etwas geändert werden muss, ist die transdermale Gabe weniger geeignet«, erinnerte Schmidtko.

Transdermale Systeme eignen sich auch nicht für Opioid-naive Patienten, da die Gefahr einer Überdosierung besteht. Schmidtko empfahl, die Patienten erst auf ein orales Opioid stabil ein­zustellen, bevor ein Wechsel auf die Pflaster-­Variante erfolgt. Außerdem ist zu be­denken: In fortgeschrittenen Tumor­stadien sind transdermale Resorptionsstörungen aufgrund von Kachexie­, Fieber oder vermehrtem Schwitzen möglich, die die Wirksamkeit der Pflaster be­einträchtigen können. Bei Patienten mit Gesicht-Hals-Tumoren oder des Gastrointestinaltrakts, denen die orale Einnahme des Anal­getikums schwerfällt, seien dagegen transdermale Systeme eine echte Alternative.

Schmerz bricht durch

Zusätzlich zur Basismedikation braucht der Patient ein schnell wirksames Bedarfsmedikament gegen Durchbruchschmerzen. Dabei ist die Arzneistoffwahl »nicht trivial«, da die Dauer einer Schmerzattacke variabel ist. Wenn der Patient das Bedarfsmedikament zu oft anwendet, müsse man die Dosis der Basisanalgesie überprüfen. Ein Tipp des Experten: Bei Änderungen der Medi­kation nicht alles auf einmal umstellen, sondern schrittweise und versetzt vorgehen, um einzelne Effekte im zeit­lichen Kontext bewerten zu können.

Für eine schnelle Analgesie bei Durchbruchschmerzen gibt es laut Schmidtko prinzipiell zwei Strategien: Entweder man arbeitet mit schnell und kurz wirkenden Fentanyl-Präparaten in Form von Lutschern (orales transmukosales therapeutisches System, oTTS), Lutsch-, Buccal- oder Sublingualtab­letten sowie als Nasenspray (»Vermutlich greift die intranasale Applikation am schnellsten.«) oder mit unretardierten oralen Opioiden. »Diese short-acting­ opioids haben allerdings eine entsprechend längere Wirkungslatenz von 30 bis 40 Minuten, dafür aber eine Wirkungsdauer von mehreren Stunden.«

Tapentadol als Option

Unter den schwachen Opioiden unterstrich Schmidtko besonders das Poten­zial einer relativ neuen Wirksubstanz. Tapentadol, seit dem Jahr 2010 auf dem Markt, tauche zwar derzeit in Be­handlungsleitlinien zu onkologischen Erkrankungen noch nicht auf, doch werde seine Bedeutung in Zukunft wachsen.

Tapentadol ist eine Weiterentwicklung des Tramadols, des derzeit weltweit am häufigsten eingesetzten Opioids. Aufgrund seines kombinierten Wirk­mechanismus, bestehend aus einer­ Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung und einer µ-Rezeptor-Hemmung, sei eine gute Analgesie schon bei niedrigeren Opioid-Dosen möglich. »Das Verträglichkeits­­profil scheint im Vergleich zu anderen Opioiden besser zu sein«, sagte der Pharmakologe. Nimmt man Anleihe bei Studien mit Rückenschmerz- oder Osteo­arthritis-Patienten, treten etwa Obstipation oder Übelkeit um die Hälfte­ weniger auf. ZNS-Nebenwirkungen, schränkte Schmidtko ein, treten allerdings aufgrund des Wirkmechanismus genauso häufig auf.

Da neuropathischen Schmerzen eine andere Pathophysiologie zugrunde liegt, werden auch andere Arzneistoffe benötigt, um sie zu unterdrücken. Die systemische Applikation von Gabapentin und Pregabalin, selektiven Sero­tonin-Noradrenalin-Wieder­auf­nah­me­hemmern wie Duloxetin oder trizyklischen Antidepressiva wie Amitriptylin gilt bei Patienten mit neuropathischen Tumorschmerzen als Mittel der ersten Wahl, listete Schmidtko auf. »Die Evidenz­ zur Schmerzhemmung ist bei ihnen mit Abstand am besten.« Bei den Antidepressiva arbeitet man in der Schmerztherapie mit Dosierungen, die »meist unterhalb der der antidepressiv wirksamen Dosis liegen«, so Schmidtko.

Tramadol und starke Opioide sind bei neuropathischem Schmerz nur Mittel­ der zweiten oder gar dritten Wahl. »Das hat vermutlich damit zu tun, dass bei anhaltenden neuropathischen Schmerzen µ-Opioid­rezeptoren herunterreguliert werden. Damit wird ihnen der Angriffspunkt entzogen. Bei Entzündungsschmerzen werden sie dagegen­ vermehrt exprimiert«, er­klärte Schmidtko. Die Gabapentinoide hemmen dagegen die Aktivität der α2δ-Untereinheit von speziellen Cal­ciumkanälen, was die Glutamatfrei­setzung hemmt. Schmidtko: »Deren Wirkung kommt dadurch zustande, weil beim Tumorschmerz diese Untereinheit hoch­reguliert wird. Das Target wird also verstärkt exprimiert.« /