Die Mechanismen kennen |
 | 28.03.2007 10:29 Uhr |
Die Mechanismen kennen
von Andrea Gerdemann, München, Nina Griese, Berlin
Wenn die Wirkung eines Medikaments durch eine andere Arzneisubstanz, ein pflanzliches Arzneimittel, durch Nahrungsbestandteile oder Getränke verändert wird, sprechen Pharmakologen von einer Interaktion. Hinter diesen Wechselwirkungen können pharmakokinetische oder pharmakodynamische Mechanismen stehen. Eine potentielle Interaktion im Apothekenalltag richtig bewerten kann nur, wer die relevanten Reaktionsmechanismen kennt.
Am häufigsten sind Interaktionen, die die Pharmakokinetik eines Arzneistoffs betreffen. Zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen zählen diejenigen, die folgende Prozesse im Körper beeinflussen:
Pharmakokinetische Wechselwirkungen erhöhen oder vermindern somit die Konzentration eines Arzneistoffs am Wirkort. Diese Interaktionen sind schwieriger zu erkennen als pharmakodynamische Wechselwirkungen, da sie auf keinem biologischen Wirkmechanismus beruhen. Am häufigsten treten Interaktionen auf den Ebenen der Resorption und Metabolisierung auf.
Arzneistofffreisetzung und -resorption
Den größten Teil der Arzneimittel nehmen die peroralen Arzneiformen ein. Diese werden über die Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes absorbiert (Synonym: resorbiert). Die Mehrheit der Interaktionen, die im Darm stattfinden, führen zu einer Verminderung der Absorption. Dabei sind im Wesentlichen vier Mechanismen von Bedeutung:
Die Passage von Arzneimitteln durch die Magenschleimhaut hängt vor allem von dem pH-Wert im Magen sowie der Fettlöslichkeit (Lipophilie) und der Formulierung des Arzneimittels ab. Ketoconazol (wie Nizoral®) wird beispielsweise nur bei einem sauren pH-Wert < 3,5 gut resorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen-Darm-Trakt erhöhen wie Antacida, Protonenpumpenhemmer und H2-Blocker, kann somit die Resorption des Ketoconazols stark vermindern.
Desweiteren können zwei- und dreiwertige Metallionen, zum Beispiel Calcium, Aluminium, Magnesium und Eisen, mit Arzneistoffen Komplexe bilden und so deren Resorption vermindern. Im Fall der Tetrazykline reduziert die Komplexbildung deren antibakterielle Wirkung. Zwei- und dreiwertige Metallionen sind unter anderem in Antacida, Mineralstoffpräparaten und in Milch enthalten.
Ein Beispiel für eine Arzneisubstanz, die andere Arzneistoffe adsorbieren kann, ist Colestyramin (wie in Quantalan®). Als Anionenaustauscherharz soll Colestyramin eigentlich Gallensäuren und Cholesterol binden. Der Arzneistoff bindet allerdings auch etliche andere Substanzen wie Phenprocoumon (beispielsweise Marcumar®) oder auch Levothyroxin (wie Euthyrox®) und verringert dadurch die resorbierte Arzneistoffmenge. Da die genannten Arzneistoffe eine geringe therapeutische Breite besitzen, ist diese Interaktion relevant. In den meisten Fällen lassen sich Interaktionen aufgrund von Komplexbildung und Adsorption dadurch vermeiden, dass der Patient die interagierenden Arzneistoffe in einem zeitlichen Abstand einnimmt. Wie groß dieser Abstand sein muss, hängt von den Interaktionspartnern ab.
Da die meisten Arzneistoffe im oberen Dünndarm resorbiert werden, können Arzneimittel, die die Motilität des Magen-Darm-Traktes beeinflussen, die Absorption anderer Arzneisubstanzen verändern. Dies ist allerdings sehr selten von klinischer Relevanz.
Aktiver Transport
Die Bioverfügbarkeit einiger Arzneimittel ist abhängig von der Aktivität so genannter Transportproteine wie dem P-Glykoprotein. P-Glykoprotein wirkt wie eine »Pumpe« in Zellmembranen, zum Beispiel von Zellen des Darmtraktes, und pumpt einige Arzneistoffe und ihre Metabolite aus den Zellen. Diese Transportproteine können bereits adsorbierte Arzneistoffe wieder zurück in den Darm befördern und somit die Menge an aufgenommenem Arzneistoff reduzieren. Nehmen Patienten zum Beispiel Digoxin (wie in Lanicor®) und Johanniskraut-Präparate (beispielsweise Laif®) gleichzeitig ein, kann es zu einer geringeren Adsorption von Digoxin kommen, da Johanniskraut das P-Glykoprotein induziert. Tabelle 1 fasst einige Interaktionen zusammen, die die Resorption eines Arzneimittels betreffen.
Früher erklärten Fachleute Wechselwirkungen von Arzneistoffen, die im Blut vor allem an Proteine gebunden vorliegen, häufig damit, dass sich die Substanzen gegenseitig aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und damit ein größerer Anteil des Arzneistoffs ungebunden und somit in seiner Wirkform vorliegt. Mittlerweile ist bekannt, dass das, wenn überhaupt, bei Interaktionen nur eine geringe Rolle spielt. Leider stellen einige Autoren diesen Mechanismus in ihren Artikeln immer noch als relevant dar.
| Beeinflusstes AM | Interagierendes AM | Effekt der Interaktion |
|---|---|---|
| Digoxin, Levothyroxin, Phenprocoumon | Colestyramin | reduzierte Absorption von Digoxin, Levothyroxin und Warfarin auf Grund von Bindung an/Komplexierung mit Colestyramin |
| Ketoconazol, Itraconazol | Antacida, H2-Blocker, Protononpumpenblocker | reduzierte Absorption wegen verminderter Auflösungsgeschwindigkeit |
| Gyrasehemmer, Tetrazykline, Schilddrüsenhormone, Bisphosphonate | Antacida (die Al3+ und/oder Mg2+ enthalten), Milch, Fe2++ | Bildung von schlecht absorbierbaren Komplexen |
Arzneistoffmetabolismus
Mit Ausnahme der Arzneistoffe, die der Körper unverändert mit dem Urin ausscheidet, werden die meisten Arzneisubstanzen bei ihrer Passage durch den Körper in weniger fett-lösliche Komponenten umgewandelt. Indem ihre »Wasserlöslichkeit« erhöht wird, können sie leichter über die Nieren ausgeschieden werden. Ohne diesen Metabolisierungsprozess wären etliche Arzneistoffe sehr lange im Körper pharmakologisch aktiv. Für den Umbau gibt es verschiedene Synonyme, wie Metabolismus, Biotransformation, biochemischer Abbau, Verstoffwechselung oder auch Entgiftung. Der Abbau der Arzneistoffe erfolgt zum Großteil durch Enzyme der Leber und nur in untergeordnetem Maße in anderen Organen wie Darm, Nieren und Lunge.
Die meisten Interaktionen betreffen die Metabolisierung. Im Vordergrund steht dabei das Cytochrom-P450-System. Etwa 30 verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (CYP-Enzyme) sind für die Oxidation der Arzneistoffe von Bedeutung. Es hat sich gezeigt, dass Arzneistoffe eher selten unspezifisch den ganzen Leberstoffwechsel beeinflussen, sondern in der Regel jede interagierende Arzneisubstanz spezifische CYP-Enzyme beeinflusst. Bei den CYP-Enzymen spielen die CYP3A4- und CYP2D6-Enzyme die wichtigste Rolle.
Wenn Arzneistoffe die Aktivität dieser Enzyme erhöhen, sprechen Fachleute von einer Enzyminduktion. Etliche Substanzen, sogenannte Induktoren, stimulieren die für die Metabolisierung verantwortlichen Leberenzyme. Nimmt ein Patient zum Beispiel den Induktor eines CYP-Enzyms ein, wird die Konzentration aller von diesem Enzym verstoffwechselten Arzneistoffe erniedrigt. Das Ausmaß der Enzyminduktion hängt sowohl von dem Arzneistoff als auch von dessen Dosis ab. Meistens tritt die Interaktion innerhalb von einigen Tagen bis zwei Wochen ein und bleibt auch noch einige Zeit nach Absetzen des interagierenden Stoffs bestehen. Als Enzyminduktoren wirken nicht nur Arzneistoffe, sondern auch Insektizide wie Lindan oder das Rauchen.
Viel häufiger hemmen Arzneisubstanzen die Aktivität der Enzyme statt sie zu stimulieren. Zum Beispiel hemmen sich Konkurrenten beim Abbau über das gleiche Enzymsystem. Dies erhöht die Konzentration des Arzneistoffes am Wirkort. Es kann dort sogar zu toxischen Konzentrationen kommen. Im Gegensatz zur Enzyminduktion treten die Wirkungen einer Enzymhemmung innerhalb von Stunden bis maximal drei Tagen auf. Auch hier ist, wie bei der Enzyminduktion, das Cytochrom-P450-System betroffen.
Arzneistoffausscheidung
Die meisten Arzneistoffe werden über die Galle oder den Urin ausgeschieden. Transporter-Systeme in den Nieren entfernen Arzneistoffe und ihre Metaboliten aktiv aus dem Blut und geben diese in den sich bildenden Harn ab. Für diesen Transport benötigen sie Energie. Zusätzlich können aktive und auch passive Transportersysteme in der Niere, die sich im Harn befindlichen Substanzen (Arzneistoffe und deren Metaboliten, Wasser und Salze) wieder rückresorbieren. Wechselwirkungen können durch eine pH-Wert-Veränderung des Urins und durch Konkurrenz um Bindungsstellen an den Transportsystemen auftreten. Interaktionen auf der Ebene der Arzneimittelausscheidung sind selten und zudem selten klinisch relevant.
Wird die Wirkung eines Arzneistoffes durch die Anwesenheit eines zweiten verändert, liegt eine pharmakodynamische Interaktion vor. Pharmakodynamische Wechselwirkungen treten dann auf, wenn zwei Arzneistoffe den gleichen Rezeptor (direkte Wechselwirkung), das gleiche Erfolgsorgan oder den gleichen Regelkreis beeinflussen (indirekte Wechselwirkung). Die beiden interagierenden Substanzen können sich in ihrer Wirkung verstärken (Synergismus) oder auch abschwächen (Antagonismus).
Ein Beispiel für einen Synergismus ist die Einnahme eines Schlaf- oder Beruhigungsmittels (zum Beispiel Diazepamin Valium®) und der gleichzeitige Genuss von Alkohol. Beide Substanzen wirken für sich schon beruhigend. Gemeinsam eingenommen führen sie zu starker Müdigkeit und Benommenheit. Ein Beispiel für einen Antagonismus stellt die gleichzeitige Einnahme von oralen Antikoagulanzien und Vitamin K dar. Antikoagulanzien verlängern die Blutgerinnungszeit, indem sie die Bildung von Vitamin K und dadurch auch von Blutgerinnungsfaktoren hemmen. Erhöht ein Patient nun die Konzentration an Vitamin K im Blut, zum Beispiel durch ein Vitamin-K-haltiges Nahrungsergänzungsmittel, wird die Wirkung der Antikoagulanzien vermindert.
Für die Apothekenpraxis ist entscheidend, dass es sich bei den pharmakodynamischen Interaktionen oft um Effekte bestimmter Wirkstoffklassen handelt. Daher besteht die Lösung einer klinisch relevanten Interaktion häufig darin, eines der beiden Arzneimittel abzusetzen, anders zu dosieren oder durch eine Arzneisubstanz aus einer anderen Wirkstoffgruppe zu ersetzen. Bei pharmakokinetischen Interaktionen ist es dagegen oft möglich, ein interagierendes Arzneimittel gegen ein anderes aus derselben Wirkstoffgruppe auszutauschen. Zum Beispiel kann der Arzt statt Clarithromycin (wie Klacid®) Roxithromycin (wie Rulid®) verordnen, wenn der Patient gleichzeitg Simvastatin (wie Zocor®) einnimmt. Roxithromycin zeigt keine klinisch relevante Interaktion mit Simvastatin. Die Recherche in der ABDA-Datenbank hilft bei der Lösung eines solchen Problems. Das Wissen über die Mechanismen ist vor allem für das Gespräch mit dem behandelnden Arzt hilfreich.
Die Veröffentlichungen zu Interaktionen sind sehr zahlreich. Davon sollte sich kein Apothekenmitarbeiter in der täglichen Praxis abschrecken lassen, denn die Zahl der therapeutisch wirklich wichtigen und klinisch relevanten Interaktionen ist durchaus überschaubar. Ab der nächsten Ausgabe des PTA-Forums folgen Fallbeispiele mit häufig in der Apotheke beobachteten und für die Praxis relevanten Interaktionen.
E-Mail-Adresse der Verfasserin:
n.griese(at)abda.aponet.de
