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Vogelgrippe

Impfstoff-Forschung auf Hochtouren

28.03.2007
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Vogelgrippe

Impfstoff-Forschung auf Hochtouren

von Leonore Dennhöfer, Baden-Baden

Die Influenza ist eine Viruskrankheit, die auch heute noch nichts von ihrem Schrecken eingebüßt hat. Allein im 20. Jahrhundert gab es mindestens vier große Grippewellen, sogenannte Pandemien. Die schwerste herrschte in den Jahren 1918 bis 1920 und forderte weltweit 20 bis 50 Millionen Tote.

Obwohl sich viele Risikopatienten rechtzeitig mit dem aktuellen Impfstoff vor Grippe schützen, sterben in einem »normalen« Winter in Deutschland dennoch zwischen 10 000 und 20 000 Menschen an den Folgen der Infektion mit Influenza-Viren. Insgesamt belastet eine Grippesaison die deutsche Volkswirtschaft mit mehreren Milliarden Euro. Das Ausmaß und die Folgen einer weltweiten Pandemie sind kaum abzuschätzen.

Um die möglichst hohe Wirksamkeit des jeweils aktuellen Impfstoffs zu gewährleisten, unterhält die WHO weltumspannend ein dichtes Netz von Beobachtungsstellen. Dort werden die Wanderbewegungen der Influenza-Viren registriert und anhand dieser Befunde der Impfstoff jährlich aktuell zusammengesetzt. Erst wenn die Stämme der drei häufigsten Virustypen festgelegt sind, beginnt die Produktion. Bis zur Chargenfreigabe durch die für Deutschland zuständige Bundesbehörde, das Paul-Ehrlich-Institut in Langen, vergehen dann mindestens vier Monate.

Das Influenza-Virus ist kompliziert gebaut. Grob unterscheidet man die drei Typen A, B und C. Der gefährlichste ist Typ A; er befällt artspezifisch Menschen, Vögel (unter anderem Enten und Pinguine) oder Säugetiere wie das Hausschwein. In seltenen Fällen wird die Artengrenze überschritten, und ein Vogelvirus befällt Säugetiere oder sogar Menschen. Typ B und C kommen nur bei Menschen vor; sie verursachen meist relativ schwache Krankheitsbilder.

Virus mit großer Variabiltät

Das individuelle Kennzeichen der verschiedenen Virustypen sind die Strukturen an ihrer Oberfläche. Die wichtigsten Feinstrukturen bilden die Oberflächenproteine Hämagglutinin (H) und Neuraminidase (N). Beim Influenza-Typ A unterscheidet man heute 15 Formen des Hämagglutinins und 9 Formen der Neuraminidase, von denen sich wiederum 135 Subtypen ableiten. Jeder Subtyp variiert noch zusätzlich. Ihren Namen erhalten die vielen Stämme nach dem Ort ihrer Entdeckung. Manche Subtypen kommen nur bei bestimmten Vogel- oder Säugetierarten vor, andere nur beim Menschen. Doch immer wieder kommt es vor, dass Subtypen die Artenbarrieren überwinden. Das geschah in den letzten Jahrzehnten mehrfach in Ostasien, wo in den ländlichen Gebieten Menschen in engem Kontakt mit Hausschweinen leben.

Die große Variabilität des Influenza-Virus Typ A bewirkt nicht nur, dass er verschiedene Tierarten infiziert, sondern auch dass er unterschiedlich schwere Erkrankung verursacht. Jeder Stamm eines neu entstandenen Subtypus löst spezifische Immunantworten aus. Die jeweiligen Oberflächenproteine wirken als Antigene, an die passende Antikörper binden. Je mehr die Struktur des neuen Subtypus den Viren ähnelt, mit denen der jeweilige Organismus bereits früher Kontakt hatte, umso eher ist er durch die Restimmunität geschützt.

Seit den 1950er Jahren zirkulieren weltweit drei Subtypen der Influenza-Viren vom Typ A: H1 seit 1977/78, H2 seit 1957/58 und H3 seit 1968/69. Solange der aktuelle Subtyp der menschlichen Grippe H3N2 sich nur geringfügig ändert, spricht man von einer Antigen-shift. Fast jeder Mensch hatte schon einmal Kontakt mit dieser Virusform und verfügt damit über eine Restimmunität. So bewirkt eine einzige Impfstoff-Dosis sicheren Schutz. Kleinkinder und sogenannte naive Impflinge, denen diese Restimmunität fehlt, benötigen dagegen mindestens zwei Dosen des Impfstoffs.

Wenn durch Zufall ein völlig neuer Subtypus mit einem anderen H- oder N-Muster entsteht, nennt man das Antigen-drift. Dem neuen Virus ist jeder schutzlos ausgeliefert. Ist der neue Typ hoch infektiös und verursacht schwere Erkrankungen, besteht die Gefahr einer weltweiten Pandemie.

300 Tote durch Vogelgrippe

Vor einigen Jahren wurde bei Vögeln in Ostasien der neue Virustyp H5N1 nachgewiesen, der den Namen »Vogelgrippe« erhielt. Seither sind sehr viele Haus- und Wildvögel an H5N1 gestorben. Bisher übersprang das Virus nur in wenigen hundert Fällen die Artengrenze und infizierte Menschen, die mit kranken Vögeln in enger Hausgemeinschaft lebten. Die schwere Krankheit endet auch für Menschen meist tödlich. Weltweit sind fast dreihundert Todesfälle zu beklagen. Zur Zeit überträgt sich das Virus noch nicht von Mensch zu Mensch. Bei der fast grenzenlosen Variabilität ist es nur eine Frage der Zeit, wann es diese Fähigkeit erwirbt.

Um einer Pandemie vorzubeugen, arbeiten Forscher intensiv an einem wirksamen Impfstoff. Der neue Impfstoff kann die Ausbreitung der Vogelgrippe beim Menschen jedoch nur dann effektiv verhindern, wenn er besondere Anforderungen erfüllt.

Er muss:

  • spezifisch gegen den Subtypus-Stamm des Influenza-Virus wirken, der die Pandemie verursacht,
  • bei allen Impflingen wirken, auch bei naiven Impflingen, bei Kindern und bei immungeschwächten Personen,
  • mit einer einzigen Dosis belastbaren Schutz induzieren,
  • möglichst einfach zu applizieren sein,
  • rasch in großen Mengen und ohne großen technischen Aufwand hergestellt werden können, so dass ihn auch technisch nicht hoch entwickelte Länder produzieren können,
  • preiswert sein und
  • gut verträglich sein. Der Impfstoff darf keine schweren unerwünschten Wirkungen verursachen.

Inaktivierte Impfstoffe vor Zulassung

Die Impfstoff-Forscher müssen sich zunächst grundsätzlich entscheiden, ob sie einem Lebendimpfstoff oder einem inaktivierten Impfstoff den Vorzug geben. Jede Impfstoffform hat Vor- und Nachteile, die es abzuwägen gilt.

Die Europäische Zulassungsbehörde (European Medicines Agency, EMEA) in London prüft derzeit die Zulassungsunterlagen von zwei neuen Impfstoffen. Im einen Fall handelt es sich um einen an Aluminiumhydroxid adsorbierten, inaktivierten Ganzvirusimpfstoff. Der andere ist ein Antigen-reduzierter Untereinheitenimpfstoff, der an eine Öl-in-Wasser-Suspension als Adjuvans gebunden ist. Impfstoffe aus inaktivierten Viren oder aus Oberflächenproteinen werden üblicherweise in das Muskelgewebe injiziert. Sie benötigen beide ein Adjuvans.

Impfstoffe mit kompletten, inaktivierten Influenza-Viren haben zwar die größte Wirksamkeit, aber den Nachteil, dass sie oft schwere Nebenwirkungen auslösen. Alle im Handel befindlichen Impfstoffe sind deshalb wirksame und sichere Spalt- und Untereinheitenimpfstoffe. Eine große Rolle für die Wirksamkeit dieser Impfstoffe spielt die Antigenmenge pro Dosis: Je höher die Einwaage, desto wirksamer ist der Impfstoff, löst aber mehr Nebenreaktionen aus. Daher muss die Antigenmenge begrenzt werden.

Zusätzlich zu den isolierten Oberflächenproteinen enthalten Spaltimpfstoffe noch Trümmer der Viren. Je besser die Oberflächenproteine Hämagglutinin und Neuraminidase gereinigt wurden, desto verträglicher ist der Impfstoff. Bei naiven Impflingen erzeugen diese Impfstoffe aber erst mit zwei oder mehr Dosen einen belastbaren Schutz. Als Pandemie-Impfstoff ist eine solche Zubereitung daher nicht geeignet.

Neue Adjuvanzien

Um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu steigern, setzen die Wissenschaftler sogenannte Adjuvanzien als Hilfssubstanzen ein. Aluminiumhydroxid hat sich seit Jahrzehnten als Adjuvans bewährt. Bei geringer Dosis und optimaler Applikation in das Muskelgewebe ist es gut verträglich. Neue Adjuvanzien, Öl-in-Wasser-Emulsionen wie Squalen, gewinnen zunehmend an Bedeutung. Squalen hat sich in letzter Zeit als Adjuvans im Influenza-Impfstoff für ältere Personen mit einem schwachen Immunsystem bewährt.

Einige Hoffnungen weckte ein inaktivierter Grippe-Impfstoff, der als Spray nasal angewendet wurde. Nach einmaliger Anwendung schützte das Spray die Schleimhäute im Nasen-Rachen-Raum vor der Besiedelung durch Influenza-Viren. Leider führte das Spray bei einigen Anwendern zu einer Lähmung der Gesichtsnerven (Fazialparese). Für den Einsatz während einer Pandemie ist dieses Spray wahrscheinlich nicht geeignet, denn das Risiko der Nebenwirkung ist zu hoch im Vergleich zum Nutzen dieses Impfstofftyps.

Als weitere Möglichkeit bietet sich ein attenuierter, abgeschwächter Lebendimpfstoff an, der kein Adjuvans benötigt. Ein solcher Impfstoff hat sich in klinischen Studien auch bei naiven Impflingen, zum Beispiel bei Kindern, als wirksam erwiesen. Die Herstellung dieses Impfstoffs ist relativ einfach, zur Produktion werden die Influenza-Viren auf befruchteten, angebrüteten Hühnereiern gezüchtet (siehe Grafik). Diese Bruteier müssen strenge Anforderungen an die mikrobiologische und virologische Sicherheit erfüllen und werden nur nach dem Nachweis der spezifischen Pathogenfreiheit akzeptiert. Außerdem müssen die Eier von Hühnern aus besonders gesunden Rassen stammen, die ein spezielles Futter erhalten, das vor allem Antibiotika- oder Pestizid-frei sein muss. Im Falle einer Pandemie ist derzeit noch fraglich, ob unter Zeitdruck genügend Eier dieser extrem hohen Qualität zur Verfügung stehen werden.

Einfacher wäre es, wenn sich Influenza-Viren auf Gewebekultur züchten ließen, was bei vielen anderen Virusarten gelingt. Beim Grippe-Virus haben Forscher erst wenige Subtypen gefunden, die auf Gewebekultur wachsen. Sie lieferten jedoch bisher nur eine geringe Virusausbeute. Ob sich diese Zuchtmethode für das H5N1-Virus eignet, ist noch unklar. Ein anderes Problem ist die Beurteilung der Wirksamkeit von attenuierten Lebendimpfstoffen. Im Vorfeld einer Pandemie bleibt keine Zeit, in Versuchen mit freiwilligen Probanden die Wirksamkeit des Impfstoffs zu testen. Eine weitere Schwierigkeit: Attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit antiviralen Arzneimitteln verabreicht werden.

Da die Impfstoffentwicklung rasant voranschreitet, stehen sicher bald genügend Daten zur Verfügung, um zu entscheiden, welche Impfstoffart sich als optimalster Pandemie-Impfstoff erweist.

Impfen vor der Pandemie?

Zur Zeit diskutieren Experten über den Sinn einer Prophylaxe mit Pandemie-Impfstoffen, um so in bestimmten Risikogruppen oder der gesamten Bevölkerung eine Grundimmunität zu induzieren. Eine positive Entscheidung würde den zeitlichen Druck im Ernstfall mindern. Der Plan enthält aber auch Risiken: Zum Beispiel wenn der falsche Stamm des Influenza-Virus geimpft würde, und ein anderer Virustyp die Pandemie auslöste. In Fachkreisen steigt die Bereitschaft, dieses Risiko in Kauf zu nehmen. Ob die Bevölkerung die Impfung akzeptieren würde, kann niemand vorhersagen. Die Impfstoff-Entwicklungen sind inzwischen schon so weit fortgeschritten, dass Hersteller erwägen, Zulassungsunterlagen für prä-pandemische Impfstoffe bei der EMEA einzureichen.

 

Anschrift der Verfasserin:
Dr. Leonore Dennhöfer
Hochstraße 2 a
76530 Baden-Baden