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Chronopharmakologie

Biorhythmus beeinflusst Wirkung

20.02.2012  14:06 Uhr

Von Ursula Sellerberg / Viele Körperfunktionen, aber auch Krankheitssymptome verändern sich im Tagesverlauf. Daher wirken auch Arzneimittel je nach Tageszeit unterschiedlich. Liegen dazu Erkenntnisse aus der Forschung vor, können PTA oder Apotheker diese in das Beratungsgespräch einbeziehen.

In den letzten Jahren hat die Chronopharmakologie einen rasanten Aufschwung erlebt. Die Wissenschaftler dieses Forschungsgebietes untersuchen zum Beispiel, wie der Biorhythmus des Menschen die Wirkung von Arzneistoffen beeinflusst. Ziel ist es, daraus Folgerungen für die Arzneimitteltherapie abzuleiten, zum Beispiel um Wirkungen von Arzneisubstanzen zu steigern oder Nebenwirkungen zu vermindern.

Welche Faktoren die innere Uhr des Menschen steuern, ist weitestgehend bekannt. Sie wird beispielsweise vom Tag-Nacht-Wechsel oder anderen Taktgebern wie den Mahlzeiten oder körperlicher Aktivität beeinflusst. Doch auch wenn alle äußeren Zeitgeber verschwinden, bleibt die innere Uhr weitestgehend im Takt. Allerdings geht sie dann »falsch«, denn ohne Orientierung entsteht ein 24,5-Stunden-Tag. Das ergaben Experimente mit Menschen, die eine begrenzte Periode isoliert in einer »zeitlosen« Umgebung verbrachten. Wie beschwerlich es ist, gegen die innere Uhr zu leben, erfahren Schichtarbeiter oder Reisende mit Jetlag.

Verschiedene Rhythmen

Neben dem wichtigsten Rhythmus, dem Tagesrhythmus, auch zirkadianer Rhythmus genannt, gibt es weitere Rhythmen wie die Herz- oder Atemfrequenz bis hin zum Monatsrhythmus der Menstruation. Jede Zelle hat sogenannte »Uhrengene«. Die »Hauptuhr« des Körpers wird vom Gehirn gesteuert, genauer gesagt im »suprachiasmatischen Kern«. Diese beiden etwa reiskorngroßen Nervenbündel liegen im menschlichen Zwischenhirn, wenige Zentimeter hinter der Nasenwurzel, und werden unter anderem durch das Tageslicht getaktet.

Wie ein Arzneistoff vom Körper auf­genommen, verteilt, abgebaut und ausgeschieden wird, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Da die Kör­perfunktionen zirkadianen Rhythmen unterliegen, hängt auch die Pharmakokinetik der Arzneisubstanz von der Tageszeit der Einnahme ab. Besonders wichtig ist hier die Magenentleerungszeit, denn sehr viele Arzneistoffe werden im Dünndarm resorbiert. Bekanntermaßen transportiert der Magen alle festen Bestandteile morgens schneller in den Dünndarm als abends. Auch die Durchblutung des Magen-Darm-Traktes schwankt im Tagesverlauf. Nachts und am frühen Morgen ist sie am größten, in der Mittagszeit am geringsten. Auch andere Organe arbeiten nach einem eigenen Takt: So entgiftet beispielsweise die Leber Alkohol am besten zwischen 17 und 18 Uhr.

Einige Körpersysteme sind hingegen nachts aktiver. In den Stunden vor Mitternacht werden beispielsweise mehr Wachstumshormone und Magensäure gebildet. Nachts ist auch der Blutspiegel des »Schlafhormons« Melatonin am höchsten. Morgens ist die Körpertemperatur normalerweise niedriger. Deshalb misst man Fieber bevorzugt um diese Zeit.

Schmerzmittel abends

Vor allem nicht-retardierte Medikamente werden morgens schneller resorbiert als abends. Das kann auch negative Folgen haben: Nehmen Patienten Schmerzmittel morgens ein, ist oft nicht nur die Wirkung stärker, sondern auch die Nebenwirkungen. Daher vertragen viele Patienten Schmerzmittel besser, wenn sie diese abends einnehmen. Nachts sind die Magenschleimhäute zudem weniger empfindlich.

Auch empfinden die meisten Menschen Schmerzen im Tagesverlauf unterschiedlich heftig. Zahnarzttermine vereinbart man daher am besten für den frühen Nachmittag. Außerdem wirken Lokalanästhetika mittags länger als vormittags.

Beispiele für die tageszeit-abhängige Einnahme von Arzneimitteln

  • Bei rheumatischen Erkrankungen und Morgensteifigkeit: NSAR gegen Morgensteifigkeit abends einnehmen. Orale Glucocorticoide morgens einnehmen.
  • Bei Depressionen: Lithium verlängert die zirkadiane Rhythmik physiologischer Faktoren.
  • Bei Bluthochdruck: Blutdrucksenker morgens einnehmen (Dipper/Non-Dipper unterscheiden).
  • Bei Asthma bronchiale: Bei nächtlichem Asthma langwirksame Beta-2-Sympathomimetika und Theophyllin-Einmaldosis abends einnehmen.
  • Bei peptischem Ulkus: H2-Blocker abends einnehmen.
  • Bei Fettstoffwechselstörungen: Statine abends einnehmen.

Sehr viele Asthmatiker leiden vor allem nachts unter Asthmaanfällen und anderen -beschwerden. Für die Einteilung des Schweregrads der Erkrankung spielt die Tageszeit ebenfalls eine Rolle: Je größer die Schwankungen der Lungenfunktion zwischen Tag und Nacht, desto schwerwiegender ist das Asthma. Gemessen wird die Ein-Sekunden-Kapazität der Lunge mit dem Peak-Flow-Meter. Dieser Wert schwankt bei Patienten mit Asthma bronchiale des Stadiums 1 um mehr als 20 Prozent zwischen Tag und Nacht, beim Stadium 4 aber um mehr als 30 Prozent. Wem vor allem nächtliche Asthmaanfälle den Schlaf rauben, der sollte sein Antiasthmatikum abends nehmen. Das gilt auch für Theophyllin, das abends entweder als hohe Einzeldosis oder in einer höheren Dosierung als morgens genommen wird. Dies verhindert, dass sich die Lungenfunktion in der Nacht verschlechtert.

Praktisch alle Funktionen des Herz-Kreislauf-Systems schwanken im Lauf des Tages, gesteuert durch Nerven und Hormone. In der Nacht sinken Blutdruck, Puls und Körpertemperatur. Da überrascht es nicht, dass Angina-Pectoris-Anfälle häufig morgens zwischen 4 und 6 Uhr auftreten. Tagsüber ist eine stabile Belastungsangina häufiger, denn – wie ihr Name bereits sagt – hängt sie unter anderem von der körperlichen Belastung ab. Die meisten Herzinfarkte und kardial bedingte Todesfälle kommen vormittags zwischen 8 und 12 Uhr vor. Diese Tatsache erklären Mediziner damit, dass Blutdruck und Herzfrequenz morgendlich ansteigen und dadurch auch der Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels steigt.

Auch Schlaganfälle infolge einer Mangeldurchblutung, sogenannte isch­ä­mische Schlaganfälle, sind vormittags häufiger, Schlaganfälle ohne Embolien nachts gegen 3 Uhr.

Dipper und Non-Dipper

Während bei Gesunden der Blutdruck morgens bis zum höchsten Wert im Lauf des Tages ansteigt und nachts wieder absinkt, ist dieser Rhythmus bei Bluthochdruckpatienten oft verändert. Daher werden die Patienten nach einer 24-Stunden-Blutdruckmessung eingeteilt in sogenannte Dipper (engl. dip = [Blutdruck-]Abfall) und Non-Dipper. Bei Dippern fällt der Blutdruck nachts um 10 bis 20 Prozent des Tagesmittelwerts ab. Bei Non-Dippern hingegen sinkt er nachts nicht oder nur wenig.

Ob ein Hypertoniker zu den Dippern oder Non-Dippern zählt, kann Konsequenzen für die medikamentöse Behandlung haben. In den nächsten Jahren wird sich zeigen, ob und wie die Faustregel, Blutdrucktabletten morgens einzunehmen, verändert werden muss – verbindliche Empfehlungen gibt es noch nicht. Beispielsweise zeigen einzelne Studien, dass Non-Dipper Calciumkanalblocker besser abends einnehmen sollten. Dadurch normalisierte sich ihr Blutdruckprofil.

Dipper sollten abends keine ACE-Hemmer einnehmen, da dadurch der Blutdruck nachts zu stark abfallen könnte mit der Folge einer Mangeldurchblutung des Gehirns oder des Herzmuskels. Andere Arzneimittel zur Blutdrucksenkung verändern das Blutdruckprofil hingegen nicht, egal ob der Patient sie morgens oder abends einnimmt. Eine Studie aus dem Jahr 2010 zeigt, dass die abendliche Einnahme von Antihypertonika in einigen Fällen das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen senkte.

H2-Blocker abends

Da der Magen nachts besonders viel Säure produziert, wird empfohlen, H2-Blocker wie Famotidin oder Raniditin abends einzunehmen, am besten während des Abendessens. Der Zeitpunkt vor dem Schlafengehen ist günstiger, als mehrere Dosen über den Tag zu verteilen. Nach der Einnahme der H2-Blocker sollten die Patienten nichts mehr essen, da dies die Bildung von Magensäure anregt. Auch für Antacida gilt die Empfehlung: Am besten abends einnehmen und zusätzlich etwa zwei Stunden nach den Hauptmahlzeiten. Bei Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol ist hingegen die morgendliche Einnahme sinnvoll.

Viele Patienten mit rheumatischen Beschwerden klagen vor allem morgens über Schmerzen, zum Beispiel über Morgensteifigkeit, die sich aber gegen Abend bessern. Die Tatsache, dass Schmerzmittel, also auch die nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), generell abends besser verträglich sind, können Patienten mit rheumatischen Erkrankungen nutzen: Nehmen sie das NSAR abends kurz vor dem Zubettgehen, ­lindert das Arzneimittel gut die morgendlichen Schmerzen. Gegen ­Arthroseschmerz, der nach längerer ­Belastung oft erst nachmittags oder abends entsteht, nehmen Patienten ihr Schmerzmittel besser morgens ein.

Glucocorticoide gegen rheumatoide Arthritis sollen die Patienten morgens zwischen 6 und 8 Uhr einnehmen, weil der Entzündungsbotenstoff Interleukin-6 (IL-6) in großen Konzentrationen bereits nachts zwischen 2 und 4 Uhr ausgeschüttet wird. Die morgendliche Einnahme ist daher eigentlich zu spät. Andererseits ist es keinem Patienten zuzumuten, sich den Wecker zu stellen, damit er nachts um 2 Uhr eine Tablette schlucken kann.

Angepasste Arzneiform

Ein Ausweg aus diesem Dilemma wurde mit einer modifizierten Darreichungsform von Prednison (wie in Lodotra®) gefunden. Die Patienten nehmen die Mantel-Kern-Tablette abends gegen 22 Uhr ein. Liegt das Abendessen länger als zwei bis drei Stunden zurück, sollten sie die Tablette mit einem kleinen Imbiss nehmen, denn sonst passiert die Tablette den Magen-Darm-Trakt zu schnell. Die Flüssigkeiten im Magen-Darm-Trakt sickern nach und nach durch den Mantel aus inaktiven Hilfsstoffen bis zum Kern der Tablette. Der Tablettenkern saugt sich schließlich voll wie ein Schwamm und sprengt den Mantel. So wird der Kern freigesetzt und der enthaltene Wirkstoff im Dünndarm resorbiert. Dieses galenische System gewährleistet, dass der gesamte Wirkstoff nach vier Stunden, also gegen 2 Uhr, freigesetzt wird.

Das Beispiel zeigt, wie Arzneimittelhersteller die Erkenntnisse der Chronobiologie bei der Formulierung von Fertigarzneimitteln umsetzen. Mit Hinweisen zum richtigen Einnahmezeitpunkt können auch PTA oder Apotheker die Erkenntnisse der Chronopharmakologie im Beratungsgespräch praktisch umsetzen. Weitere für die Therapie wichtige Informationen dieses erst seit wenigen Jahrzehnten etablierten Forschungsgebiets sind zu erwarten. /

E-Mail-Adresse der Verfasserin

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