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Schlafmittel im Wandel der Zeit

Die unendliche Geschichte

20.02.2012
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Von Christiane Berg / Das perfekte Schlafmittel gibt es nicht. Ob Sucht oder Hangover: Der Versuch, mit Rauschmitteln oder Medikamenten ins Reich der Träume einzutauchen, geht häufig auch mit unerwünschten Wirkungen einher.

Seit Jahrhunderten suchen schlaflose Menschen nach einem Schlüssel, der ihnen ohne Nebenwirkungen die Tür ins Land des Tiefschlafs öffnet. Mit dem ersten synthetischen Hypnotikum, Chloralhydrat, Anfang des 19. Jahrhunderts begann die intensive Arzneistoffforschung. Ihr Weg ist jedoch von zum Teil schwerwiegenden Irrtümern und immer neuen Anläufen geprägt.

Aus Mangel an Alternativen griffen Menschen mit Schlafproblemen früher unter anderem zu Alkohol und Opium. Doch schon Aristoteles (384 bis 322 v. Chr.) soll gesagt haben, dass Hypnotika, egal, »ob flüssig oder fest, ob Mohn, Mandragora oder Wein, einen schweren Kopf« machen. Kopfschmerzen, Übelkeit, Brechreiz: Der übermäßige Konsum von Spirituosen kann nicht nur den folgenden Tag zur Qual machen.

Wein, Bier und Schnaps machen zwar müde und entspannen die Muskulatur, stören letztlich aber die Nachtruhe empfindlich. Sie sind zur Lösung von Schlafproblemen völlig ungeeignet, da sie sich negativ auf den physiologischen Schlaf-Wach-Rhythmus (siehe Grafik links) auswirken, indem sie REM-Phasen unterdrücken. Mancher wacht auch in allzu frühen Morgenstunden auf, nachdem er zunächst zufrieden eingeschlummert war – ziemlich genau dann, wenn die Alkoholwirkung nachlässt.

Als erstes Hypnotikum synthetisierte der Chemiker Justus von Liebig (1803 bis 1873) im Jahr 1832 das Chloralhydrat (Chloraldurat®). Zur Behandlung von Schlafstörungen, Unruhezuständen und Angst wurde die Substanz allerdings erst 30 Jahre später eingesetzt, nachdem der Pharmakologe Oskar Liebreich (1839 bis 1908) ihre Schlaf fördernde Wirkung erkannt hatte. Liebreich hatte angenommen, dass Chloralhydrat im menschlichen Körper unter anderem zu Trichlormethan (Chloroform) abgebaut wird, dessen narkotisierende Wirkung bereits damals bekannt war. Der wirksame Metabolit ist jedoch Trichlorethanol.

Auch heute noch verordnen Ärzte insbesondere älteren Menschen diesen »Oldtimer« unter den Hypnotika zur kurzfristigen Therapie von (Ein-)Schlafstörungen, wenn Benzodiazepine kontraindiziert sind. Grundsätzlich gilt die Substanz jedoch als obsolet, da ihre Einnahme zum Teil zu schweren Nebenwirkungen wie Benommenheit, Schwindel und Leberschäden führen und abhängig machen kann.

Die anfängliche Euphorie über das erste »Somniferum« (Schlaf bringendes Mittel) ließ sehr schnell nach, und die Wissenschaftler begaben sich auf die Suche nach weiteren Wirkstoffen. Diese führte schließlich zur Barbitursäure, deren Struktur der Farbstoffchemiker und spätere Nobelpreisträger Adolf von Baeyer (1835 bis 1917) im Jahr 1864 aufklärte.

Basierend auf von Baeyers Arbeiten erkannte Emil Fischer (1852 bis 1919) im Jahr 1903 gemeinsam mit dem Mediziner Joseph von Mering die Bedeutung des Hypnotikums Barbital, das im Jahr 1903 unter dem Markennamen Veronal® in den Handel kam. Um die Namensgebung rankt sich eine Anekdote: Danach soll Fischer während einer Zug­reise nach Italien in den Schlaf gefal­-len und erst in Verona aufgewacht sein.

Menschliche Katastrophe

Ob Pheno-, Hepta-, Cyclo-, Apro-, Hexo- oder Pentobarbital: Zahlreiche Abkömmlinge der »schlaferzwingenden« Wirkstoffklasse kamen in den folgenden Jahren in den Handel. Aber auch sie hatten allesamt toxische Eigenschaften sowie das Potenzial, Abhängigkeit zu erzeugen, und erwiesen sich keinesfalls als unbedenklich. In den USA wurden 10 Prozent aller Selbstmorde durch eine Barbiturat-Überdosis verübt. Mitte des 19. Jahrhunderts waren ­Mediziner bei der Behandlung von Schlafstörungen noch auf Barbiturate angewiesen.

Im Jahr 1956 aber schienen die Forscher mit Thalidomid, das die Firma Grünenthal unter dem Namen Contergan® auf den Markt brachte, eine – wie man dachte – selbst in der Schwangerschaft untoxische Substanz entwickelt zu haben. Ein fataler Irrtum: Tausende Neugeborene kamen mit missgebildeten Extremitäten auf die Welt, weil ihre Mütter während der Schwangerschaft Contergan eingenommen hatten.

Auf der Suche nach Alternativen synthetisierte der US-amerikanische Pharmazeut Leo Henryk Sternbach im Jahr 1960 Chlordiazepoxid, das Hoffmann-La Roche als erstes Benzodiazepin unter dem Namen Librium® vertrieb. Es folgten weitere chemische lang-, mittel- und kurzwirksame Benzodiazepin-Modifikationen, die teils als Tranquilizer und Anxiolytika, teils als Schlafmittel eingesetzt wurden und werden. Die Modulatoren an Rezep­toren der Gamma-Aminobuttersäure (GABA) entwickelten sich zur meist­verordneten Stoffklasse der Psychopharmaka.

Seit etwa 1990 ist die Verschreibung von Benzodiazepinen zur Therapie von Schlafstörungen deutlich zurückgegangen. Viele Ärzte verordnen vorzugsweise Zopiclon, Zolpidem oder Zaleplon (Z-Drugs), die ebenfalls an der Benzo­diazepin-Bindungsstelle des GABA-Rezeptors angreifen, aber keine Benzodiazepine sind. Sie sollen ein geringeres Abhängigkeitspotenzial aufweisen. Auch Antidepressiva, schwach wirksame Neuroleptika wie Melperon oder Pipamperon kommen zum Einsatz. In der Selbstmedikation sind Präparate mit Antihistaminika wie Diphen­- hy­dramin und Doxylamin oder pflanz­-liche Arzneimittel mit Extrakten aus Baldrian, Hopfen, Passionsblume und Melisse eine Alternative für Menschen mit leichten Ein- und Durchschlaf­problemen.

Zu häufig und zu lange

Da 10 bis 20 Prozent der Bevölkerung der westlichen Industrieländer regelmäßig unter Schlafstörungen leiden, ist der Bedarf an wirksamen Hypnotika nach wie vor groß.

Die Ursachen der Schwierigkeiten, ein- oder durchzuschlafen, sind vielfältig. Nicht nur körperliche Grunderkrankungen, zum Beispiel der Schilddrüse, oder nächtliche Atemaussetzer (Schlaf­apnoe) sind denkbar, sondern auch Lärm, Licht oder Schichtarbeit. Arzneimittel kommen ebenfalls als Schlafräuber infrage. Das leuchtet bei Coffein-haltigen Schmerzmitteln auf Anhieb ein. Aber auch Patienten, die hohe Dosen Cortison benötigen, verbringen manche Nacht unfreiwillig hellwach. Als Hauptauslöser gelten allerdings psychosoziale (Hinter-)Gründe und Begleiterkrankungen wie Angststörungen, Depressionen, Burnout oder Stress.

Halten die Schlafstörungen lange Zeit an, ist die Leistungsfähigkeit beeinträchtigt, und die Betroffenen sind tagsüber ständig müde. Das erhöht die Unfallgefahr, kann aber auch zu schweren Folgeerkrankungen insbesondere des Herz-Kreislauf-Systems und der Psyche führen. Diesen Teufelskreis gilt es zu verhindern oder zu durchbrechen.

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) mahnt jedoch zur Vorsicht: Die erwartete Wirkung der medikamentösen Insomnie-Behandlung auf die Schlafqualität müsse die Einschränkungen durch Nebenwirkungen überwiegen, betont die DGN in ihrer aktuellen Leitlinie zur Behandlung von Schlafstörungen. Zwar sei die Wirkung der Benzodiazepine und Z-Substanzen für Behandlungszeiten von bis zu vier Wochen gut belegt, trotzdem sollten diese nur vorübergehend eingesetzt werden. Die Gabe von Benzodiazepinen und »Z-Drugs« bei Schlafstörungen ist lediglich eine symptomatische und keine kausale Behandlung. Sie vermindert den Tiefschlaf und die REM-Phasen und greift somit negativ in den physiolo­gischen Schlafrhythmus ein.

Insbesondere in akuten Fällen, zum Beispiel nach Tod eines nahen Angehörigen, Arbeitsplatzverlust, Trennung, Diagnose einer schweren Krankheit oder Schmerzattacken kann die Behandlung mit Benzodiazepinen den Betroffenen sehr helfen. Doch auch hier warnen Suchtexperten: Die Therapie über vier Wochen hinaus zu verlängern, sollte der Arzt gründlich abwägen. Manche Menschen entwickeln bereits innerhalb von zwei Wochen eine Toleranz, benötigen höhere Dosen und werden abhängig.

Nach einer Krebsdiagnose können Benzodiazepine zur Bewältigung des ersten Schocks beitragen. Doch nach einer kurzen Übergangsphase sollten die Patienten nicht dämpfende, sondern stabilisierende Psychopharmaka wie Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) erhalten, so Experten.

Die Vertreter der Kassenärztlichen Vereinigungen kritisieren, dass Allgemeinärzte Patienten mit Depressionen, Angst- und Panikattacken zu häufig beliebige Hypnotika verordnen. Um diese Beschwerden zu behandeln, sei die Kompetenz des Facharztes erforderlich. Nur dieser könne in Kenntnis der oftmals diffusen Symptome die richtige Wahl unter den zur Verfügung stehenden Wirkstoffen aus den Gruppen der Serotonin-, Noradrenalin- oder Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, aus Trizyklika oder MAO-Hemmern treffen. Eventuell empfehlen sie auch andere (nicht)medikamentöse Wege. Die Auswahl des geeigneten Antidepressivums erfordert große klinische Erfahrung, da jeder Patient anders auf die jeweiligen Substanzen anspricht und sie unterschiedlich gut verträgt.

Kurz ein Segen, lang ein Fluch

Das Benzodiazepin-Arsenal gilt als schärfste Waffe der Schlafmedizin, es muss jedoch bewusst eingesetzt werden. Da in Deutschland circa eine Million Menschen von den heterozyklischen Tranquilizern abhängig sind, betonen Suchtexperten immer wieder, dass das Problembewusstsein der Patienten gestärkt werden müsse, auch im Beratungsgespräch in der Apotheke.

Bevor ihr Suchtpotenzial erkannt wurde, verordneten viele Mediziner Benzodiazepine guten Gewissens und oft jahrelang – vor allem älteren Patientinnen. Ob Mann oder Frau, ob jung oder alt: Den Betroffenen sind die Gefahren der Einnahme zumeist nicht bewusst. Häufig bemerken PTA und Apotheker als Erste, dass Patienten Benzodiazepine missbräuchlich einnehmen. Insbesondere Frauen erhalten nach Aussage von Suchtexperten diese Arzneimittel zu häufig, zu lange und in zu hohen Dosen.

Beispiele aus der Apothekenpraxis zeigen, dass PTA und Apotheker erfolgreich mithelfen können, betroffene Patienten aus ihrer Abhängigkeit herauszuführen und ihnen Alternativen aufzuzeigen. Durch gezielte Ansprache und Aufklärung sollten diese stets da­rin bestärkt werden, Schlafstörungen aufgrund psychischer Überlastung ernst zu nehmen und nicht durch den Konsum psychoaktiver Substanzen »wegzudrücken«. Wichtig für die Beratung ist ein positiver Ansatz. Nicht der Hinweis auf Risiken der Anwendung dieser Arzneimittel, sondern auf die verbesserte Lebensqualität motiviert Patienten zum Entzug. Auch das Wort Sucht oder Abhängigkeit sollte gegenüber Patienten möglichst vermieden werden. Da diese sich selbst meist nicht als Abhängige sehen, kann das Gespräch misslingen.

Experten unterscheiden drei Phasen der Abhängigkeit von Benzodiazepinen. In Phase 1, der Phase der Wirkumkehr, kommt es zu Schlaflosigkeit, Stimmungslabilität, gestörtem Körpergefühl und Ängsten. Patienten halten diese Symptome fälschlicherweise für verstärkte Zeichen ihrer Grunderkrankung, nicht für Nebenwirkungen des Benzodiazepins. Das bestärkt sie darin, das Arzneimittel weiter einzunehmen. Phase 2, die Apathie-Phase, ist zumeist gekennzeichnet durch einen moderaten Drang nach Dosissteigerung, vermindertes Gefühlserleben, abnehmende Leistungsfähigkeit und Vergesslichkeit. Die Fähigkeit zur Selbstkritik sinkt, die Neigung zur Überforderung nimmt zu. Phase 3, die Suchtphase, ist geprägt von einer deutlichen Dosissteigerung und Kontrollverlust, der auch andere Abhängigkeiten kennzeichnet. Patienten suchen dann zum Beispiel nach zusätzlichen Beschaffungsquellen, um ihren Benzodiazepinbedarf zu decken. Nicht alle Patienten durchlaufen alle Phasen. Viele bleiben bei der anfangs verordneten Dosierung – verwenden aber das Arzneimittel viel zu lange.

Licht ins Dunkel bringen

Gestern, heute, morgen: Die Entwicklung und Anwendung von Hypnotika im Laufe der letzten 180 Jahre ist von Höhen und zum Teil großen Tiefen geprägt. Bis heute ist das Problem der medikamentösen Behandlung von Schlafstörungen nicht befriedigend gelöst. Einen wesentlichen Schritt versprachen sich Forscher mit der Einführung von Circadin® im Jahr 2007. Das Präparat enthält das physiologische Schlafhormon Melatonin in retardierter Form. Melatonin ist unter anderem an der Regulation des Tag-Nacht-Rhythmus beteiligt. Daher wird das Präparat auch bei Jetlag eingesetzt. Das Arzneimittel wurde in Deutschland zur Behandlung der primären Insomnie bei über 55-Jährigen zugelassen. Melatonin verkürzt jedoch die Einschlafzeit nur geringfügig. Der in den USA in der Zulassungsphase befindliche hochselektive Melatonin-Agonist Ramelteon zur Behandlung der Insomnie soll die Gesamtschlafzeit signifikant verlängern. Die Nebenwirkungsrate scheint gering, doch die Lang­zeitwirkung ist noch nicht erforscht.

Hormone als Schlafmittel

Neue Hoffnungen setzen Forscher unter anderem in Antagonisten an Orexin-Rezeptoren. Orexine sind Neurohormone, die den Schlaf-Wach-Rhythmus steuern und den Wachzustand stabilisieren. Antagonisten an Orexin-Rezeptoren sollen den Schlaf herbeiführen und die nächtlichen Wachphasen verringern. Als erster Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse befindet sich Almorexant in Phase III der klinischen Prüfung. Ob zentrale Orexin-Rezeptoren zukünftige Andockstellen für innovative Hypnotika sind, kann noch nicht abschließend beantwortet werden.

Arzneimittelexperten diskutieren des Weiteren die Möglichkeit des Einsatzes von Neurokinin-Antagonisten wie Aprepitant. Diese Substanz wird bislang als Antiemetikum adjuvant während einer Chemotherapie eingesetzt. Möglicherweise hat diese Substanzklasse als Antagonisten spezifischer Transmitter auch einen antidepressiven und hypnotischen Effekt. Ob sie als Ersatz für bisherige Schlafmittel dienen können, steht zurzeit noch in den Sternen. /

Weitere Informationen

Mithilfe des »Lippstädter Benzo-Checks« können Patienten den Grad ihrer Gefährdung identifizieren. Der Check steht unter www.lwl.org/LWL/Gesundheit/psychiatrieverbund/K/lwl_klinik_ zum Download zur Verfügung und kann Auskunft da­rüber geben, ob und wie ausgeprägt mögliche unerwünschte Wirkungen bereits zum Zuge kommen.

E-Mail-Adresse der Verfasserin

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