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Neue Arzneistoffe

Vier gewinnt im Februar

25.02.2014
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Von Sven Siebenand / Ein Quartett neuer Wirkstoffe kam im Laufe des Februars auf den deutschen Markt. Der erste Neuling, Macitentan, erweitert die Wirkstoffpalette bei Patienten mit Lungen­hochdruck. Die zweite Neueinführung, Levosimendan, kommt nur im Krankenhaus bei bestimmten Patienten mit Herz­insuffizienz zum Einsatz. Der dritte Neuling, Dolutegravir, erweitert die Palette der HIV-Medikamente, und Sofosbuvir ermöglicht erstmals eine Interferon-freie Hepatitis-C-Therapie.

Bis zu 600 000 Menschen in Deutschland leiden an einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Diese Erkrankung ist bei Weitem nicht harmlos. In Europa sterben an HCV mittlerweile weit mehr Menschen als an HIV. Die Behandlung von HCV-Infektionen ist nicht einfach. Bisher kam keine Standardbehandlung ohne die Gabe von Interferon aus.

Durchbruch in der Hepatitis-C-Therapie

Seit Einführung von Sofosbuvir (Sovaldi® 400 mg Filmtabletten, Gilead) Mitte Februar ist die Ära dieser Standardtherapie beendet. Der neue Wirkstoff wird zwar immer mit Ribavirin kombiniert, darf aber bei bestimmten Patienten auch ohne Interferon zum Einsatz kommen. Auch verkürzt Sofosbuvir die Behandlungsdauer deutlich. In Studien überzeugte der Wirkstoff durch hohe Heilungsraten, sehr gute Verträglichkeit und eine hohe Resistenzbarriere. Auch die Anwendung ist einfach: Die Patienten müssen einmal tägliche eine Filmtablette mit 400 mg Wirkstoff einnehmen.

Das Enzym RNA-abhängige RNA-Polymerase NS5B spielt eine wichtige Rolle bei der Vermehrung der Hepatitis-C-Viren. Sofosbuvir oder genauer gesagt der aktive Metabolit hemmt dieses Enzym, sodass sich die Viren nicht mehr vermehren können.

Zugelassen ist Sofosbuvir in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung Erwachsener mit einer chronischen HCV-Infektion. Abhängig vom vorliegenden HCV-Genotyp wird eine unterschiedlich Kombination und Behandlungsdauer empfohlen. So erhalten Patienten mit den Genotypen 1, 3, 4, 5 und 6 zwölf Wochen lang Sofosbuvir kombiniert mit pegyliertem Interferon und Ribavirin. Verträgt der Erkrankte das pegylierte Interferon nicht, kann der Arzt Sofosbuvir auch nur mit Ribavirin kombinieren. Dann dauert die Behandlung 24 Wochen. Diese beiden Therapiemöglichkeiten, also Sofosbuvir mit pegyliertem Interferon und Ribavirin für zwölf Wochen beziehungsweise mit Ribavirin alleine für 24 Wochen, sind auch beim Genotyp 3 zugelassen.

Bei Patienten mit Genotyp 2 ist grundsätzlich kein Interferon mehr notwendig. Hier empfiehlt der Hersteller in der Fachinformation, den Patienten zwölf Wochen lang mit Sofosbuvir und Ribavirin zu behandeln. Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, sollten bis zur Operation Sofosbuvir und Ribavirin einnehmen.

In Studien wurde die Kombination von Sofosbuvir mit Ribavirin alleine sowie mit Ribavirin und pegyliertem Interferon untersucht. Bisher wurden nur die bereits bekannten Nebenwirkungen von pegyliertem Interferon oder Ribavirin beobachtet, es änderten sich weder deren Häufigkeit noch Schwere und es kamen durch die Neukombina­tion keine weiteren hinzu. Zudem wurden bislang keine Nebenwirkungen identifiziert, die für Sofosbuvir spe­zifisch sein könnten. Als häufigste unerwünschte Ereignisse traten in Studien bei einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder Sofosbuvir plus pegyliertem Interferon und Ribavirin Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit auf.

PTA und Apotheker sollten wissen, dass P-Glykoprotein(P-gp)-Induktoren, beispielsweise Rifampicin und Johanniskraut, im Darm die Plasmakonzentration von Sofosbuvir signifikant verringern können, wodurch die Wirkung des neuen Arzneistoffs beeinträchtigt wird. Bei Kombination von Sofosbuvir mit den folgenden Substanzen ist ein ähnlicher Effekt zu erwarten: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifapentin und Tipranavir/Ritonavir. Der Hersteller rät daher in der Fachinformation davon ab, P-gp-Induktoren und Sofosbuvir gleichzeitig anzuwenden. Schwangeren oder Stillenden sollten Ärzte vorsichtshalber kein Sofosbuvir verordnen. Außerdem ist die Sicherheit und die erforderliche Dosis von Sofosbuvir bei Patienten mit schwerer Störung der Nierenfunktion nicht untersucht.

Neue Therapieoption bei Lungenhochdruck

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch einen erhöhten Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge gekennzeichnet ist. Das Spektrum der relativ un­spezifischen Beschwerden hängt vom Schweregrad der PAH ab: Manche Patienten geraten schnell außer Atem oder ermüden, wenn sie normale tägliche Aktivitäten verrichten, andere sind in ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit schwer beeinträchtigt, und letztlich ist ihre Lebensdauer verkürzt.

In den vergangenen Jahren erzielten Forscher bedeutende Fortschritte im Verständnis der Entstehung einer PAH. Dieser Wissenszuwachs ermöglichte die Entwicklung neuer Therapien und Behandlungsrichtlinien. Die Synthese neuer Arzneimittel richtete sich auf die drei Signalwege, die an der Pathogenese der PAH beteiligt sind. Dazu zählen Prostacycline wie Iloprost, Epopros­tenol und Treprostinil, Phosphodiesterase-5-Inhibitoren wie Sildenafil und Tadalafil sowie Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wie Ambrisentan und Bosentan. Zur Gruppe der Endothelin- Rezeptor-Antagonisten gehört auch der seit Anfang Februar verfügbare Wirkstoff Macitentan (Opsumit® 10 mg Filmtabletten, Actelion).

Wie kommt dessen Wirkung zustande? Endothelin-1 ist einer der stärksten bekannten Gefäßverenger (Vasokonstriktoren) und spielt bei der Entstehung von PAH eine zentrale Rolle. Er verengt die Gefäße zum Beispiel 100-mal stärker als Noradrenalin. Um die schädlichen Wirkungen von Endothelin-1 zu verhindern, werden die Endothelin-Rezeptoren von Substanzen wie Bosentan, Ambrisentan und nun auch von Macitentan blockiert.

Bei Tieren teratogen

Die neue Substanz ist für die Langzeitbehandlung erwachsener PAH- Patienten mit einem Bluthochdruck der WHO-/NYHA-Klasse II bis III zugelassen, entweder als Monotherapeutikum oder in Kombination. Die Patienten müssen einmal täglich eine 10 mg Filmtablette einnehmen. Kontraindiziert ist die Substanz bei Schwangeren und Stillenden sowie Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten. Der Grund sind teratogene und embryotoxische Effekte der neuen Arzneisubstanz in Tierexperimenten. Ebenso ist Macitentan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung tabu. Vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Therapie sollte der Arzt die Leberenzymwerte des Patienten kontrollieren. Gleiches gilt für die Hämoglobin-Konzentration, da Macitentan zur Anämie führen kann. Nicht empfohlen wird die Anwendung von Macitentan bei Dialyse-Patienten. Bei Über-75-Jährigen sollte der Arzt den neuen Wirkstoff nur unter Vorsicht anwenden.

PTA und Apotheker sollten wissen, dass Macitentan nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut eingenommen werden sollte, da diese Substanzen dessen Wirksamkeit reduzieren können. Auch starke CYP3A4-Hemmer wie Ketocon-azol, Clarithromycin und Ritonavir sollten nur mit Vorsicht mit Macentan kombiniert werden.

Als häufigste Nebenwirkungen traten in der Zulassungsstudie von Ma­citentan Kopfschmerzen, Anämie und Entzündungen des Nasen-Rachen-Raums (Nasopharyngitis) auf.

Neuer HIV-Wirkstoff

Seit Mitte Februar erweitert Dolutegravir (Tivicay® 50 mg Filmtabletten, ViiV Healthcare) die Palette der HIV-Wirkstoffe. Dolutegravir gehört wie die bereits verfügbaren Substanzen Raltegravir und Elvitegravir zu den HIV-Integrasehemmern. Dolutegravir beeinträchtigt die Vermehrung der HI-Viren, indem er deren Fähigkeit blockiert, ihr eigenes genetisches Material in das menschlicher Zellen einzubinden. Die neue Substanz wird nur in Kombina­tion mit anderen HIV-Wirkstoffen eingesetzt. Zugelassen ist Dolutegravir zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren.

Patienten, deren Virus nicht gegen Integrasehemmer resistent ist, sollen täglich eine 50 mg Filmtablette mit oder unabhängig von einer Mahlzeit einnehmen. In der Fachinformation weist der Hersteller jedoch darauf hin, dass die Dosis auf zwei 50-mg-Tabletten pro Tag erhöht werden sollte, wenn der Patient gleichzeitig Medikamente einnimmt, die die Wirksamkeit von Dolutegravir reduzieren. Dazu zählen unter anderem Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir oder Rifampicin. Aber auch Magnesium- und Alumi­nium-haltige Antazida, Eisen- und Calcium-haltige Nahrungsergänzungs­mittel sowie Multivitaminpräparate können die Wirkspiegel von Dolutegravir senken.

Bei bekannter Resistenz gegen HIV-Integrasehemmer sollten die Patienten täglich zwei 50-mg-Tabletten einnehmen. Zudem ist die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die die Wirksamkeit von Dolutegravir verringern, zu vermeiden. Ferner rät der Hersteller diesen Patienten, das Präparat mit der Nahrung einzunehmen, da dies die Resorption des Arzneimittels erleichtert. Vergisst der Patient einmal eine Dosis, sollte er diese so schnell wie möglich nachholen, sofern er die nächste Tablette nicht innerhalb der nächsten vier Stunden nehmen muss.

In Studien traten bei mehr als 10 Prozent der Patienten, also sehr häufig, als Nebenwirkungen Übelkeit, Durchfall und Kopfschmerzen auf. Weitere schwerwiegendere Nebenwirkungen waren eine gelegentliche, aber starke Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag. Auch schädigt der Arzneistoff möglicherweise die Leber.

Wegen potenziell lebensbedroh­licher Wechselwirkungen dürfen Ärzte Dolutegravir nicht zusammen mit dem Antiarrhythmikum Dofetilid verordnen. Allerdings ist dieser Arzneistoff in Deutschland nicht im Handel. Darüber hinaus kann der neue Wirkstoff die Metformin-Konzentrationen erhöhen. Der Arzt sollte die Patienten deshalb während der Therapie überwachen und die Metformin-Dosis – wenn erforderlich – anpassen.

Bisher sind die Erfahrungen bei der Behandlung Schwangerer mit Dolutegravir nur sehr begrenzt. Daher sollte der Arzt diesen Frauen den Wirkstoff nur dann verordnen, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Levosimendan

Seit Anfang Februar steht mit Levosimendan (Simdax® 2,5mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung, Orion Pharma) hierzulande ein neuer Wirkstoff zur Kurzzeitbehandlung von Patienten mit akut dekompensierter, schwerer chronischer Herzinsuffizenz zur Verfügung. Er kommt ausschließlich im Krankenhaus zum Einsatz, denn in dieser Situation gilt es, möglichst schnell die mangelhafte Auswurfleistung des Herzens zu erhöhen. Voraussetzung für die Anwendung ist, dass eine konventionelle Therapie dem Patienten nicht ausreichend hilft, und der Arzt die Verabreichung von Inotropika als geeignet ansieht.

Levosimendan bindet in den Muskelzellen an das Protein Troponin C und erhöht dadurch die Empfindlichkeit der Herzmuskelzelle gegenüber Calcium. Der Wirkstoff wird daher auch als Calcium-Sensitizer bezeichnet. Er erhöht damit die Kontraktionskraft des Herzens, aber beeinträchtigt nicht die ventrikuläre Entspannung. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringert Levo- simendan die Vor- und Nachlast am Herzen, ohne jedoch die diastolische Funktion negativ zu beeinflussen.

Individuelle Dosierung

Dosis und Behandlungsdauer legt der Arzt individuell entsprechend dem klinischen Zustand und dem Ansprechen des Patienten fest. In der Fach- information empfiehlt der Hersteller eine Infusionsdauer von 24 Stunden, bestehend aus einer Initialdosis von 6 bis 12 µg über einen Zeitraum von zehn Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1 µg/ kg pro Minute. Während dieser Zeit – besser noch mindestens drei Tage nach der Infusion – müssen das EKG des Patienten überwacht sowie Herzfrequenz, Blutdruck und Urinausscheidung kontrolliert werden, bis sich der Patient klinisch stabilisiert hat.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion sollte die Überwachung mindestens fünf Tage dauern. Für Patienten mit schwer beeinträchtige Leber- oder Nierenfunktion ist Levosimendan kontraindiziert, ebenso bei Patienten mit schwerer Hypotonie und Tachykardie.

Sehr häufig traten als unerwünschte Wirkungen ventrikuläre Tachykardie, Hypotonie und Kopfschmerz auf, häufig kam es zu gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Schlaflosigkeit, Schwindel, Hypokaliämie und erniedrigten Hämo­globinwerten.

Der Arzt muss bei der Anwendung von Levosimendan besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen berücksichtigen. Diese sind in der Fachinformation des neuen Präparates aufgeführt. Außerdem muss er Nutzen und Risiko individuell für den jewei­ligen Patienten bewerten. Schwangere, Sillende und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, sollten kein Levosimendan erhalten.

Das neue Arzneimittel muss im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad Celsius gelagert werden. Wichtig zu wissen: Das Konzentrats kann sich während der Lagerung orange verfärben. Dadurch tritt jedoch kein Wirkungsverlust auf und das Produkt kann bei sachgemäßer Lagerung bis zu dem angegebenen Verfalldatum verwendet werden. /

E-Mail-Adresse des Verfassers
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