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Seltene Erkrankungen

Ererbter Immundefekt

21.05.2010
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Seltene Erkrankungen

Ererbter Immundefekt

von Iris Priebe

Ist die Zahl der Erkrankten sehr klein, verwundert ihr langer Leidensweg nicht. Oft vergehen viele Jahre, bis endlich ein Arzt die richtige Diagnose stellt und eine sinnvolle Therapie beginnen kann. Dazu zählt das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom, ein sehr seltener Immundefekt. In Deutschland sind etwa 80 Menschen davon betroffen.

Das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS) ist eine genetisch bedingte und entzündliche Erkrankung mit unterschiedlichen Symptomen. CAPS kann sogar lebensbedrohlich werden. Ihren Namen erhielt die Erkrankung von dem körpereigenen Protein Cryopyrin. Verantwortlich für dessen Produktion ist das CIAS1-Gen (cold-induced autoinflammatory syndrome 1). Dieses Gen reguliert den Verlauf von Entzündungsprozessen und spielt eine Rolle bei der Apoptose, dem geregelten Zelltod. Eine Mutation dieses Gens führt bei den allermeisten Betroffenen zum Ausbruch des CAPS.

Cryopyrin übernimmt eine wichtige Aufgabe in der körpereigenen unspezifischen Immunabwehr. Bei Gefahr koordiniert Cryopyrin zusammen mit anderen Substanzen, zum Beispiel Inflammason, zunächst eine gewünschte Entzündungsreaktion in deren Folge vermehrt der Entzündungsmediator Interleukin-1ß gebildet wird, auch Zytokin IL-1ß genannt. IL-1ß ist ein hochpotenter Transmitter. Unter anderem stößt er die Bildung des entzündungsfördernden Gewebshormons Prostaglandin an, löst bereits in kleinsten Mengen Fieber aus und stimuliert die Cortisolausschüttung in den Nebennieren. Darüber hinaus spielt er eine Schlüsselrolle in der Gewebszerstörung.

Bei CAPS-Patienten kommt es aufgrund der Genmutation aber zu einer Überproduktion des Zytokins IL-1ß, und zwar unabhängig von einer Verletzung oder Infektion. Als Folge greift sich der Körper selbst an, die Betroffenen leiden unter charakteristischen Symptomen wie starker Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Fieber oder Schüttelfrost sowie einem generellen grippeähnlichen Krankheitsgefühl, einhergehend mit Kopf-, Gelenk- und Muskelschmerzen bis hin zu Bindehautentzündungen und juckendem Hautausschlag.

Familiäres kälteinduzierbares Syndrom

Mediziner unterteilen CAPS in drei Formen. Eine davon ist das familiäre kälteinduzierbare Syndrom, auch Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS) genannt. FCAS beruht auf der Mutation des CIAS1-Gens. Auch wenn nur ein Elternteil das mutierte Gen in sich trägt, wird es mit großer Sicherheit auf das Kind übertragen. Mediziner nennen das eine autosomal dominante Vererbung. Darüber hinaus kann sich das Erbgut aber auch spontan, das heißt, ohne äußere Ursache, verändern.

Das Besondere an FCAS ist, dass die charakteristischen Symptome durch Kälteeinwirkung ausgelöst werden. Daher setzen die Beschwerden einige Stunden nach der Kälteexposition ein und halten 12 bis 24 Stunden an. Etwa 95 Prozent der Patienten verzichten aus diesem Grund auf einen Großteil ihrer Aktivitäten im Freien, und rund 40 Prozent können wegen der Beschwerden ihren Beruf nicht mehr ausüben.

Muckle-Wells-Syndrom

Einen schwereren Verlauf nimmt das Muckle-Wells-Syndrom (MWS). Ihren Namen erhielt die Erkrankung von den beiden Ärzten T. J. Muckle und M. V. Wells, die MWS vor 20 Jahren erstmals diagnostizierten. Die Symptome sind identisch mit FACS, doch im Unterschied dazu treten sie unabhängig von Kälte auf. Als Schlüsselreize gelten hier Stress und körperliche Anstrengung. Häufig kommen zusätzliche Symptome, zum Beispiel Anämie, Arthritis, fortschreitender Hörverlust und Amyloidose hinzu. Amyloidose ist eine Anhäufung von abnorm veränderten Proteinen in den Zellzwischenräumen lebenswichtiger Organe, was zu einem Funktionsverlust der Organe führen kann. Häufig entwickeln Betroffene Nierenversagen und können innerhalb von fünf bis zehn Jahren daran sogar sterben. MWS-Patienten sind meist so stark geschwächt, dass das soziale und berufliche Leben erheblich leidet. Die einzelnen Symptome wechseln sich täglich aufs Neue ab und befallen den Patient mal mehr, mal weniger heftig. In regelmäßigen Abständen halten Schübe mit sehr schweren Beschwerden über ein bis drei Tage an. Wie bei FCAS beginnen auch hier die Symptome meist schon im Kleinkindalter. Ausnahmsweise treten sie bei einigen Patienten erst in der späten Kindheit oder Jugend auf. In dieser Zeit setzt oft auch der Hörverlust ein, der bis zur Taubheit führen kann. Zusätzlich zur Bindehautentzündung können Hornhauttrübungen auftreten.

Neuro-dermo-artikuläres Syndrom

Die dritte und letzte CAPS-Variante ist die multisystemische entzündliche Erkrankung mit Beginn im Neugeborenenalter (NOMID), auch chronisches infantiles neuro-dermo-artikuläres Syndrom (CINCA) genannt. Sie gilt als die schwerste Form der drei Varianten und beeinträchtigt die Betroffenen am stärksten. Die außerhalb der Norm liegenden Blutwerte werden häufig schon bei der Geburt festgestellt. Bei unzureichender Behandlung erreichen nur etwa 80 Prozent dieser Patienten die Volljährigkeit.

NOMID-Patienten leiden unter den selben Symptomen wie die beiden anderen Gruppen. Viele entwickeln darüber hinaus schwerwiegende, ja sogar lebensbedrohliche Komplikationen wie Entzündungen der inneren Organe und des zentralen Nervensystems. Diese können zu chronischer Hirnhautentzündung (Meningitis), chronischer Schwellung des Sehnervs (Papillenödem) und dessen Degeneration bis hin zur Erblindung, zu geistiger Beeinträchtigung, Krampfanfällen und Hörverlust führen. Die schweren Entzündungen ziehen außerdem Muskeln und Gelenke in Mitleidenschaft, die in Deformierungen, Behinderungen und Schmerzen und schließlich in Immobilität gipfeln. Außerdem kann sich der Herzbeutel entzünden (Perikarditis). Im Gegensatz zu FACS und MWS tritt die Genmutation bei NOMID in der Regel spontan auf und wird nur selten vererbt.

Diagnose und Behandlung

Die Mutation des CIAS1-Gens wird üblicherweise über viele Generationen hinweg vererbt. Spontane Mutationen sind vor allem für NOMID charakteristisch. Deshalb wird die Diagnose der FCAS und MWS oft leichter gestellt, weil familiäre Häufungen auftreten. Dagegen basiert die Diagnose bei NOMID nur auf den eigentümlichen Symptomen. Schätzungen zufolge leiden weltweit rund 6500 Menschen an CAPS, offiziell sind allerdings weniger als 1000 Fälle gemeldet. Das liegt vor allem daran, dass einige Symptome in ähnlicher Form auch bei anderen Krankheiten auftreten. Falsche Diagnosen sind daher keine Seltenheit.

Eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Beschwerden spielt das Zytokin IL-1ß. Als Botenstoff dient es normalerweise der Kommunikation der Immunzellen untereinander und fördert Entzündungsreaktionen, bei CAPS bewirkt es jedoch die Zerstörung von Geweben. Daher blieben auch Behandlungsversuche mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), Glucocorticoiden, Methotrexat und weiteren Substanzen gegen rheumatische Erkrankungen erfolglos.

Eine deutliche Besserung der Symptome tritt dagegen durch die Off-lable-Therapie mit Anakinra (Kineret® 100 mg Injektionslösung), einem subkutan zu verabreichenden IL-1ß-Rezeptorantagonisten zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, ein. Die erforderliche Dosierung beträgt für Erwachsene 100 mg/Tag, für Kinder 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag. Anakinra wirkt jedoch nur relativ kurzzeitig, sodass es zu deutlichen Schwankungen in der Wirkung kommt.

Mit der europäischen Zulassung des Wirkstoffs Canakinumab (Ilaris® 150 mg zur Herstellung einer Injektionslösung) im Dezember 2009 steht das derzeit einzige zugelassene Arzneimittel für Patienten ab vier Jahren bereit, die an einem der drei CAP-Syndrome leiden.

Canakinumab greift IL-1ß direkt an. Der monoklonale Antikörper blockiert dieses Zytokin selektiv und unterbindet über einen langen Zeitraum dessen Interaktion mit seinen Rezeptoren in den Geweben. Die lange Halbwertszeit der Substanz ermöglicht nur eine subkutane Injektion alle acht Wochen, bei Kindern ab vier Jahren beziehungsweise ab einem Gewicht von 40 Kilogramm und bei Erwachsenen. Canakinumab bessert nicht nur deutlich die CAPS-Symptome, sondern kann für eine stabile klinische Situation ohne Schwankungen sorgen. Als stärkste Nebenwirkung wurden bislang Infekte der oberen Atemwege und/oder Schwindel bei 10 von 830 Studienteilnehmern beobachtet. Professor Dr. Joachim Hoyer und Dr. Birgit Kortus-Götze von der Universitätsklinik Gießen und Marburg, die derzeit zwei Familien mit CAPS betreuen, sehen für ihre Patienten in der Canakinumab-Therapie eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität. 

E-Mail-Adresse der Verfasserin:
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