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Neue Wirkstoffe im März

Trio im dritten Monat

25.03.2014
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Von Sven Siebenand / Drei neue Wirkstoffe kamen im März auf den deutschen Markt. Darunter befinden sich das orale Anti­diabetikum Canagliflozin und der PDE-5-Hemmer Avanafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion. Komplettiert wird das Dreiergespann von dem Orphan Drug Defibrotid, das bei Patienten mit der schweren Lebervenen-Verschlusskrankheit zum Einsatz kommt.

Bis zu 180 g Glucose filtriert die Niere täglich aus dem Blut in den Primärharn. Normalerweise werden davon direkt 90 Prozent in der Niere rückresorbiert. Verantwortlich für diesen aktiven Prozess ist der sogenannte SGLT-2-Transporter, ein Natrium-Glucose-Co-Transporter. Die Arzneistoffgruppe der SGLT-2-Hemmer blockiert diese Wiederaufnahme, sodass die Glucose mit dem Urin ausgeschieden wird und der Blutzuckerspiegel sinkt.

Aufgrund dieses Wirkmechanismus fällt bei Patienten, die einen SGLT-2-Hemmer einnehmen, ein Urintest auf Glucose selbstverständlich positiv aus. Das darf die Patienten jedoch nicht irritieren.

Neues Diabetesmedikament

Mit Canagliflozin (Invokana® 100/ 300 mg Filmtabletten, Janssen-Cilag) kam Mitte März der zweite Vertreter der SGLT-2-Inhibitoren auf den deutschen Markt. Der erste Arzneistoff dieser Gruppe ist Dapagliflozin (Forxiga®). Canagliflozin ist für die Monotherapie bei Typ-2-Diabetikern zugelassen, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken und die aufgrund von Unverträglichkeiten oder Gegenanzeigen nicht mit Metformin behandelt werden dürfen. Ärzte können Canagliflozin auch mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschließlich Insulin, kombinieren, wenn diese den Blutzucker zusammen mit Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren. Die Kombination aus Canagliflozin und Insulin oder insulinotropen Antidiabetika, wie Sulfonylharnstoffen, erhöht jedoch potenziell das Risiko einer Unterzuckerung. Dann muss der Arzt die Dosis des Insulins beziehungsweise insulino­tropen Antidiabetikums reduzieren.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 100 mg, vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages. Verträgt der Patient die 100-mg-Dosis gut und arbeiten seine Nieren ausreichend, kann der Arzt die Tagesdosis auf 300 mg erhöhen. Diese Dosissteigerung sollte allerdings bei einigen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Das gilt für Über-75-Jährige, für Patienten mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung und für Patienten, bei denen die durch Canagliflozin induzierte Diurese ein Risiko darstellt.

Da die Wirkung der SGLT-2-Hemmer von der Nierenfunktion abhängt, ist auch die Wirksamkeit von Canagliflozin geringer, wenn die Nierenleistung des Patienten eingeschränkt ist. Je nach der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) muss der Arzt die Dosis reduzieren oder das Präparat ganz absetzen. Dialysepflichtige oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollten den Wirkstoff gar nicht erhalten, weil er in den Fällen voraussichtlich nicht wirkt. Sicherheitshalber sollte der Arzt die Nierenfunktion der Patienten regelmäßig kontrollieren. Da hierzu Untersuchungen fehlen, sollte er Canagliflozin Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht verordnen. Auch Schwangere und Stillende sollten kein Canagliflozin einnehmen. Invokana wurde ebenfalls nicht bei Typ-1-Diabetikern untersucht und wird deshalb zur Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Aufgrund des Wirkmechanismus steigert Canagliflozin die Diurese. Das kann zu Blutdruckabfall und starkem Flüssigkeitsverlust (Dehydratation) führen. Der Arzt sollte den Wirkstoff daher nicht gleichzeitig mit einem Schleifen-Diuretikum verordnen, denn das verstärkt den diuretischen Effekt zusätzlich und das Risiko unerwünschter Wirkungen steigt. Verlieren die Patienten zu viel Flüssigkeit, muss der Arzt den neuen SGLT-2-Hemmer möglicherweise vorübergehend absetzen, auf jeden Fall jedoch den Blutzucker häufiger kontrollieren.

In der Fachinformation von Invokana weist der Hersteller ferner darauf hin, dass Enzyminduktoren wie Johanniskraut, Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Ritonavir und Efavirenz die Bioverfügbarkeit von Canagliflozin und damit dessen Wirksamkeit vermindern können. Auch hier ist zur Überprüfung des Therapieerfolgs eine Kontrolle der Blutzuckerwerte sinnvoll.

In Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen von Canagliflozin Unterzuckerung, wenn das neue Antidiabetikum mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff kombiniert wurde. Ebenso häufig traten vulvovaginale Candidosen (durch Candida verursachte Infektionen des weiblichen Genitalbereichs), Harnwegsinfektionen sowie Polyurie (erhöhte Urinausscheidung) oder Pollakisurie (häufige Entleerung kleiner Urinmengen) auf.

Neuer PDE-5-Hemmer

Nach Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil ergänzt seit Anfang März der vierte Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE-5-Hemmer) die Optionen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Avanafil (Spedra®50/100/200 mg Tabletten, Berlin-Chemie Menarini). Wie seine Vorgänger blockiert Avanafil das Enzym Phosphodiesterase, das für den Abbau von Cyclo-Guanosinmonophosphat (cGMP) verantwortlich ist. Bei sexueller Erregung wird cGMP im Penis produziert und sorgt dafür, dass sich die Muskulatur im Schwellkörper entspannt. Dadurch kann Blut in den Schwellkörper fließen und es kommt zur Erektion. Verhindert nun ein PDE-Hemmer den Abbau von cGMP, so hält die Erektion länger an.

Männer mit erektiler Dysfunktion sollen etwa 30 Minuten vor dem Geschlechtsverkehr eine 100-mg-Tablette nüchtern oder mit Nahrung einnehmen, jedoch nicht mehr als eine Dosis pro Tag. Allerdings kann Nahrung das Einsetzen der Wirkung verzögern. Patienten mit einem leichten bis moderaten Leberleiden muss der Arzt unter Umständen eine niedrigere Dosis verordnen. Außerdem sollte bei Patienten, die gleichzeitig einen moderaten CYP3A4-Inhibitor erhalten, zum Beispiel Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir oder Verapamil, die empfohlene Avanafil-Maximaldosis von 100 mg nicht überschritten werden und zwischen den einzelnen Einnahmen ein Abstand von mindestens 48 Stunden liegen. Kontraindiziert ist die Kombination von Avanafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Ritonavir, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Saquinavir und Telithromycin. Auch darf der Patient organische Nitrate nicht zusammen mit dem PDE-5-Hemmer einnehmen, da dadurch die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt wird.

Ebenso darf der Arzt Avanafil Patienten mit schweren Herz- oder Kreislaufproblemen nicht verordnen. Zu diesen zählen Männer mit schweren Arrhythmien, instabiler Angina, zu hohem oder niedrigem Blutdruck sowie diejenigen, die innerhalb des vergangenen Halbjahres einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten haben. Bevor er einen PDE-5-Hemmer verschreibt, sollte der Arzt in jedem Fall den kardiovaskulären Status des Patienten überprüfen.

Avanafil ist auch für Patienten tabu, deren Leber- oder Nierenfunktion oder Sehvermögen stark beeinträchtigt ist. PTA und Apotheker können Patienten darauf hinweisen, dass sie umgehend einen Arzt aufsuchen sollten, falls sich ihr Sehvermögen plötzlich verschlechtert. Dasselbe gilt für die plötzliche Abnahme oder den Verlust des Hörvermögens. In beiden Fällen dürfen sie keine Tablette mehr einnehmen. Laut Fachinformation ist es unmöglich festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Einnahme eines PDE5-Inhibitors und den Hörproblemen besteht oder ob die Schwierigkeiten mit anderen Faktoren zusammenhängen. Noch ein weiterer Hinweis: Alkohol erhöht die Gefahr von Schwindelgefühlen, des Blutdruckabfalls und plötzlicher Bewusstlosigkeit (Synkopen).

Außerdem soll die gleichzeitige Einnahme von Avanafil und einem CYP-Induktor unterbleiben, da dies die Wirksamkeit von Avanafil herabsetzen kann. Die Kombination von Alphablockern und Avanafil kann den Blutdruckabfall verstärken und zu einer symptomatischen Hypotonie führen.

Häufige Nebenwirkungen von Avanafil waren in Studien Kopfschmerzen, Hitzegefühl und eine verstopfte Nase. Etwa 1 Prozent der Verwender klagten über Rückenschmerzen.

Ein Ausschuss der europäischen Arzneimittelagentur EMA kam zu folgendem Schluss: Die Tatsache, dass Avanafil nicht direkt mit anderen Arzneimitteln seiner Klasse verglichen wurde, erschwert die Beurteilung seines Nutzens bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion. In puncto Sicherheit ähneln die Nebenwirkungen der neuen Substanz den anderen Arzneimitteln seiner Klasse.

Neues Orphan Drug

Anfang März kam das Orphan Drug Defibrotid (Defitelio 80 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Gentium SpA) auf den deutschen Markt. Das Präparat wird nur an Krankenhausapotheken oder Krankenhaus versorgende Apotheken ausgeliefert. Das Einsatzgebiet des Neuen Arzneistoffs ist die Behandlung der schweren Lebervenen-Verschlusskrankheit (veno-occlusive disease; VOD). Die VOD tritt in der Regel bei Patienten auf, denen blutbildende Stammzellen übertragen werden sollen.

Vor der Transplantation gesunder Stammzellen eines Spenders müssen bei diesen Patienten zunächst alle eigenen Knochenmarkzellen mit der sogenannten myeloablativen Chemotherapie entfernt werden. Die hierzu eingesetzten Arzneimittel können zur Bildung von Blutgerinnseln in der Leber und zur Blockierung der Gefäße führen, also zur VOD. Dieser Prozess führt zu einer Funktionsstörung der Leber und erhöht das Sterberisiko.

Der Wirkmechanismus von Defibrotid ist noch nicht vollständig aufgeklärt, doch Untersuchungen legen nahe, dass die Substanz die Endothelzellen der Leber schützt. Zudem beschleunigt der Wirkstoff indirekt den Abbau von Blutgerinnseln. Erwachsene und Säuglinge ab einem Monat erhalten als Tropfinfusion viermal täglich 6,25 mg Defibrotid pro Kilogramm Körpergewicht und zwar mindestens für drei Wochen beziehungsweise so lange, bis die VOD abgeklungen ist.

Bei mehr als 10 Prozent der Patienten sind als unerwünschte Wirkungen Blutungen, Störungen der Blutgerinnung und zu niedriger Blutdruck zu erwarten. Kontraindiziert ist der neue Wirkstoff in Kombination mit Arzneimitteln, die ebenfalls zum Abbau von Blutgerinnseln führen. Allerdings liegen bisher keine Erfahrungsberichte von Patienten vor, die gleichzeitig mit niedermolekularen Heparinen, Warfarin oder mit neuen oralen Antikoagulanzien wie Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban behandelt wurden. Muss der Patient jedoch im Ausnahmefall eines dieser antithrombotischen/fibrinolytischen Arzneimittel erhalten, muss der Arzt die Gerinnungsparameter engmaschig überwachen. Auch Substanzen, die die Thrombozytenaggregation beeinflussen, zum Beispiel nicht-steroidale Antiphlogistika, sollten nur unter strenger ärztlicher Überwachung mit Defibrotid kombiniert werden.

Für Schwangere ist Defibrotid tabu, es sei denn, der Arzt hält die Gabe aufgrund des klinischen Zustandes der Frau für erforderlich. Stillende dürfen das Mittel dagegen erhalten.

Defibrotid wurde von der EMA unter »außergewöhnlichen Umständen« zugelassen. Die Agentur forderte den Hersteller auf, in einem Patientenre­gister weitere Daten über die langfris­tige Sicherheit, Behandlungsergebnisse und Erfahrungen mit der Art der Anwendung des Arzneimittels in der Praxis zu erheben. Die EMA wird jährlich die neuen Informationen zu dem Präparat prüfen und gegebenenfalls den Hersteller auffordern, die Fachinformation zu aktualisieren. /

Dimethylfumarat: Alter Wirkstoff, neue Indikation

Seit Anfang März gibt es mit Tecfidera® (Biogen Idec) ein weiteres orales Medikament für Patienten mit Multipler Sklerose (MS) auf dem deutschen Markt. Der Wirkstoff in Tecfidera ist Dimethylfumarat, seit Langem durch Fumaderm® bekannt. Das Psoriasismittel enthält jedoch außer Dimethylfumarat noch Ethylhydrogenfumarat. Für Kritik sorgte die Preispolitik von Biogen Idec, die das Dimethylfumarat-haltige MS-Medikament deutlich teurer als das Psoriasis-Präparat verkaufen will. Warum Dimethylfumarat bei MS wirkt, ist noch nicht ganz geklärt. Untersuchungen legen nahe, dass seine Wirksamkeit bei Multipler Sklerose letztlich durch die Aktivierung eines bestimmten Transkriptionsweges zustande kommt.

Dimethylfumarat ist zugelassen bei Erwachsenen mit schubförmig-remittierender MS. Die Anfangsdosis liegt bei zweimal täglich 120 mg, die nach einer Woche auf die empfohlene Dosis von zweimal täglich 240 mg erhöht wird. Reagiert ein MS-Patient auf Tecfidera mit Magen-Darm-­Beschwerden oder Hitzegefühl verringert der Arzt vorübergehend die Dosis auf zweimal täglich 120 mg, setzt die Dosis aber innerhalb eines Monats wieder auf zweimal 240 mg pro Tag herauf. Wegen der besseren Verträglichkeit sollten die Patienten die Hartkapseln generell zu einer Mahlzeit einnehmen.

PTA und Apotheker sollten die Patienten darauf hinweisen, dass Hitzegefühle eine häufige Nebenwirkung von Tecfidera sind. Außerdem wichtig: Größere Mengen unverdünnter hochprozentiger alkoholischer Getränke mit mehr als 30 Volumenprozent Alkohol können die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen erhöhen.

Da Tecfidera die Lymphozytenzahl vermindern kann, sollte der Arzt vor und während der Therapie regelmäßig ein großes Blutbild des Patienten anfertigen lassen sowie dessen Nieren- und die Leberfunktion regelmäßig kontrollieren. Laut Fachinforma­tion ist bei Patienten mit schweren Funktionsstörungen der Nieren oder Leber bei der Behandlung mit Dimethylfumarat Vorsicht geboten. Gleiches gilt für Patienten mit einer schweren Magen-Darm-Erkrankung.

Es ist bisher nicht bekannt, ob Dimethylfumarat die Wirksamkeit von Impfungen vermindert. Als Vorsichtsmaßnahme sollten die Patienten während der Dimethylfumarat-Therapie keine Lebendimpfstoffe erhalten – von Ausnahmefällen abgesehen.

Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, sollten kein Dimethylfumarat einnehmen. Bei Stillenden muss der Arzt entscheiden, ob die Patientin das Stillen beendet oder die Dimethyl­fumarat-Therapie.

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siebenand(at)govi.de