Fehlproduktion im Knochenmark |
 | 07.03.2016 15:08 Uhr |
Von Edith Schettler / Bei einer Routineuntersuchung wurde beim ehemaligen deutschen Außenminister Guido Westerwelle im Jahr 2014 eine Akute Myeloische Leukämie entdeckt. Heute geht es dem 53-Jährigen dem Vernehmen nach gut. In vielen anderen Fällen endet die Krankheit tödlich, wenn sie im Erwachsenenalter diagnostiziert wird.
Dem Deutschen Krebsforschungszentrum zufolge erkranken in der Bundesrepublik jährlich mehr als 13 000 Menschen neu an Leukämie, jeder Vierte an Akuter Myeloischer Leukämie (AML). Das sind mehr als 3000 Patienten, davon sind 110 jünger als 18 Jahre. Mit 3,5 Neudiagnosen auf 100 000 Einwohner ist die AML zwar die häufigste akute Leukämieform, zählt aber trotzdem zu den seltenen Erkrankungen.
Guido Westerwelle hatte das Glück, dass die Therapie in einem frühen Stadium der Erkrankung begann.
Foto: Imago/Eibner
Leukämien sind bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems. Normalerweise produziert das Knochenmark ständig gerade so viele neue Blutzellen, wie nötig sind, um den natürlichen Verlust an Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten zu kompensieren. Dieser Prozess vollzieht sich im Inneren der Wirbelkörper, Becken- und Oberschenkelknochen, des Oberarmkopfes und einiger anderer Knochen. In einer Sekunde sind das über zwei Millionen Zellen, an einem Tag mehrere Milliarden.
Im Knochenmark entstehen zunächst zwei Typen von Stammzellen: die Zellen der myeloischen und die der lymphatischen Zellreihe. Lymphozyten reifen im lymphatischen Gewebe heran, beispielsweise in der Milz oder in Lymphknoten. Die restlichen Blutzellen, die Erythrozyten, Granulozyten, Monozyten und Thrombozyten, entstammen der myeloischen Zellreihe (siehe Grafik).
Bei AML gerät das myeloische System aus dem Gleichgewicht, das heißt, weiße Blutkörperchen reifen nicht mehr zu funktionsfähigen Blutzellen heran. Sie vermehren sich rasch und unkontrolliert und drängen damit den Anteil der anderen Blutzellen zurück. Diese Verdrängung erklärt den Namen der Krankheit: »leukos« ist das griechische Wort für weiß, Leukämie bedeutet also »weißes Blut«.
Da über die Blut- und Lymphbahnen sämtliche Organe des Körpers miteinander verbunden sind, bleibt eine Leukämie nicht auf den Ort ihrer Entstehung, das Knochenmark, begrenzt. Nach und nach breitet sie sich als bösartige Systemerkrankung über den gesamten Organismus aus. So transportiert beispielsweise das Blut der AML-Patienten durch das Fehlen von Erythrozyten weniger Sauerstoff, und durch den Mangel an Thrombozyten neigen sie zu Blutungen.
Für die Wahl der passenden Therapie ist die Unterscheidung verschiedener AML-Formen von Bedeutung. Am häufigsten beruht die AML auf einem Defekt in den Vorstufen der Granulozyten, den sogenannten Myeloblasten. Seltenere Formen der AML haben ihren Ursprung in den Vorstufen der Monozyten und Erythrozyten, den Mono- und Erythroblasten, oder der Thrombozyten, den Megakaryozyten. Nicht in jedem Fall sind die Veränderungen im Blutbild sichtbar, denn bei manchen Patienten verbleiben die entarteten Zellen im Knochenmark.
Müde, appetitlos und blass
Die Akute Myeloische Leukämie ist eine rasch fortschreitende Krankheit. Innerhalb weniger Wochen zeigen sich die ersten Symptome. Da diese recht unspezifisch sind, messen ihnen die Betroffenen erst spät einen Krankheitswert bei.
Die mangelnde Versorgung mit Sauerstoff aufgrund der reduzierten Erythrozytenzahl führt zu ständiger Müdigkeit und verminderter Belastbarkeit. Betroffene Patienten erkranken häufig an Infektionen, da die Körperabwehr mangels Leukozyten geschwächt ist. Daher reagieren sie auf eigentlich banale Infektionen mit hohem Fieber und erholen sich nur sehr langsam. Zudem macht sich das Fehlen der Thrombozyten dadurch bemerkbar, dass sich bereits bei leichtem Druck auf das Gewebe Blutergüsse bilden, die sich der Patient oft nicht erklären kann.
Ausgangspunkt aller Blutzellen sind sogenannte pluripotente Stammzellen im Knochenmark. Sie entwickeln sich zu Vorläuferzellen für zwei Linien: die myelotische und die lymphatische Reihe. Durch Ausdifferenzierung entstehen aus den Vorläuferzellen über Zwischenstufen die verschiedenen Arten reifer Blutzellen. Diese werden aus dem Knochenmark freigesetzt und übernehmen dann ihre Funktion im Körper.
Grafik: Mathias Wosczyna
Durch das Wachstum der entarteten Zellen im Knochenmark klagen manche Patienten über Knochenschmerzen besonders in den Extremitäten. Lymphatisches Gewebe in der Milz und den Lymphknoten sowie embryonales Restgewebe der Blutbildung in der Leber können anschwellen und ebenfalls Schmerzen verursachen. Eine Beteiligung der Hirnhäute führt zu Kopfschmerzen, Sehstörungen und Übelkeit. Hautveränderungen und Hauttumoren können ebenfalls auftreten und sind bei manchen Patienten sogar das einzige Symptom.
Der Krankheit auf der Spur
Besteht der Verdacht, dass ein Patient an Leukämie erkrankt ist, wird der Arzt immer dessen Knochenmark punktieren. Sind bei der Auswertung vermehrt unreife Zytoblasten sichtbar, erfolgt eine Differenzierung, um den Typ der Leukämie zu bestimmen. Die mikroskopische Untersuchung in Kombination mit zytochemischen Reaktionen ermöglicht es, die Leukämie der lymphatischen oder myeloischen Reihe zuzuordnen. Zur Bestätigung der Diagnose kann anschließend eine Immunphänotypisierung erfolgen, bei der mithilfe monoklonaler Antikörper bestimmte Oberflächenmoleküle auf den Leukämiezellen erkannt werden.
Eine noch genauere Differenzierung ist mit zytogenetischen Methoden möglich. Forschungen haben gezeigt, dass bei den meisten Patienten mit AML Chromosomenanomalien in den Leukämiezellen zu finden sind. Es ist noch nicht abschließend geklärt, ob diese Erbgutveränderungen die Krankheit verursachen oder aber deren Folge sind.
Maßgeschneiderte Therapie
Entsprechend dem AML-Subtyp wählt der Arzt die für den Patienten optimale Therapie. Diese beginnt mit einer Chemotherapie, deren Ziel die komplette Beseitigung aller entarteten Zellen ist. Zytostatika gelangen zwar in alle Körperzellen, ihre Wirkung ist jedoch in Zellen mit einer hohen Teilungsrate am höchsten. Weil sich nicht alle Krebszellen in der gleichen Teilungsphase befinden, erfolgt die Therapie in mehreren Zyklen. Der Einsatz wechselnder Medikamentenkombinationen vermindert das Risiko, dass die Zellen gegenüber Einzelsubstanzen resistent werden.
Für die systemische Therapie wird hauptsächlich der Wirkstoff Cytarabin eingesetzt. Da die Zellen Cytarabin anstelle der Nukleinbase Cytosin in die DNA einbauen, kann sich die DNA nicht mehr replizieren und die Zellvermehrung kommt zum Stillstand. Der gleiche Mechanismus liegt auch der Wirkung des Arzneistoffes Tioguanin zugrunde, der an Stelle der Nukleinbase Guanin in die DNA eingefügt wird.
Ein synthetisches Cytidin-Derivat, der Wirkstoff 5-Azacytidin (Azacitidin, Vidaza®), erhielt von der Europäischen Kommission im Jahr 2009 die Zulassung als Orphan Drug zur Behandlung der AML. Orphan Drugs sind Arzneimittel für seltene Erkrankungen, für die erleichterte Zulassungsbedingungen gelten. Azacitidin ist in der Lage, Gene zu reaktivieren, die für die Ausreifung der Zellen zuständig sind.
Die Anthracycline Daunorubicin und Idarubicin sind sogenannte DNA-Interkalatoren. Sie lagern sich in die Struktur der DNA ein und blockieren die Transkription und damit die Kernteilung.
Ein neuer Therapieansatz ist die Krebsimmuntherapie. Diese macht sich spezifische Antigene auf der Oberfläche entarteter Zellen zunutze, die als Anknüpfpunkte für Immuntoxine dienen. Dies sind synthetische Konjugate aus monoklonalen Antikörpern und Zellgiften, die sich im Schlüssel-Schloss-Prinzip an die Antigene heften und anschließend das Toxin ins Innere der Zelle entladen. So sollen Krebszellen zielgerichtet vernichtet werden. Bislang ist weltweit allerdings noch kein entsprechender Wirkstoff zugelassen.
Sind Leukämiezellen im Zentralen Nervensystem nachweisbar, wird zusätzlich zur Chemotherapie der Kopf des Patienten bestrahlt, da Zytostatika nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Patienten, die nach einer Chemotherapie einen Rückfall erleiden oder bei denen diese nicht wirkt, erhalten durch eine Stammzelltransplantation die Chance auf Heilung.
Dank der Therapiefortschritte hat die Zahl der geheilten Patienten ständig zugenommen, besonders bei Kindern und Jugendlichen: 70 Prozent der Patienten können als geheilt in eine engmaschige Nachsorge entlassen werden. Mit zunehmendem Alter bei der Diagnose sinken die Heilungschancen: Nur etwa 30 Prozent der über-60-jährigen Patienten können sich über eine vollständige Remission freuen. /
