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Plausibilitätsprüfung

Atropin in Augentropfen

05.03.2018
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Von Andreas Melhorn / Augentropfen stellen in der Rezeptur­herstellung eine besondere Herausforderung dar. Sterilität kann durch entsprechende Herstellungsverfahren erreicht werden. Daneben ist annähernde Isotonie nötig, und der pH-Wert der Tropfen muss sich in einem bestimmten Bereich befinden, damit sie die Augen nicht unnötig reizen.

Eine PTA bekommt das abgebildete Rezept von einer Kundin überreicht. Der Augenarzt hat es für die acht Jahre alte Tochter der Frau ausgestellt. Nachdem sich die PTA wie üblich die Telefonnummer der Kundin notiert hat, macht sie sich sogleich ans Werk.

Da sie die Augentropfen nicht kennt, macht sich die PTA auf längere Nachforschungen gefasst. Sie geht auf die Webseite des DAC/NRF und startet eine entsprechende Suche.

 

Atropin-haltige Augentropfen dienen meist der Ruhigstellung des Auges. So tropft sie die Arzthelferin dem Patienten vor einer augenärztlichen Untersuchung ein. Normalerweise werden sie also in der Augenarztpraxis verabreicht. Doch dafür reicht die vorliegende Konzentration nicht aus. Im Rezepturhinweis »Atropin zur Anwendung am Auge« findet die PTA, dass diese geringe Konzentration eingesetzt wird, um die Entwicklung von Kurzsichtigkeit bei Kindern zu verringern.

 

In einer Studie wurden diese und höhere Wirkstoff-Konzentrationen bei Kindern getestet. Zwar wirkten höhere Konzentrationen nach zwei Jahren auf die Kurzsichtigkeit etwas stärker, doch zeigte sich nach dem Absetzen der Tropfen ein Rebound-Effekt. Bei der geringen Konzentration von 0,01 Prozent fällt dieser Effekt am geringsten aus, wodurch sie sich in der Studie als die wirksamste herausstellte. Atropin-typische Nebenwirkungen treten bei solch geringen Konzentrationen praktisch nicht auf.

Die Häufigkeit von Kurzsichtigkeit bei Kindern steigt an. Grund dafür dürfte die veränderte Freizeit- und Lerngestaltung sein. Geringe Mengen Tageslicht (wenig »draußen«) und viel nahes Sehen, zum Beispiel durch die vermehrte Benutzung von digitalen Medien, begünstigen die Entwicklung einer Kurzsichtigkeit.

 

Im Werk des DAC/NRF findet die PTA Atropin-Augentropfen in verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen (NRF 15.2.). Die niedrigste Konzentration beläuft sich allerdings auf 0,5 Prozent. Die Tropfen werden mit Thiomersal konserviert und mit Borsäure gepuffert.

 

Borsäure als Puffer möglich

Das macht die PTA stutzig. Sie war bisher davon ausgegangen, dass Borsäure zu den bedenklichen Stoffen gehört und nicht in der Apotheke verarbeitet werden darf. In der Liste »Bedenkliche Stoffe und Arzneimittel« in den »Tabellen für die Rezeptur« findet sie die Borsäure. Dort steht, dass Borsäure und ihre Salze und Ester wie erwartet bedenklich sind. Allerdings gilt dies nicht für den Einsatz als Puffer in Augentropfen, Homöopathika ab D4 und Mineralwässern (Heilwässern). Auch wenn es also theoretisch möglich wäre, die angegebene Rezepturvorschrift als Grundlage zu nehmen und auf eine Atro­pin-Konzentration von 0,01 Prozent zu verdünnen, beschließt die PTA, lieber noch etwas nachzuforschen, bevor sie sich dazu entscheidet.

 

Im Rezepturhinweis »Atropin zur Anwendung am Auge« wird sie fündig. Dort gibt es einen eigenen Unterpunkt: »3.2.1 Atropinsulfat Augentropfen 0,01 %«, in dem erklärt wird, dass Borsäure in diesem speziellen Fall nicht als Puffer verwendet werden soll. Der Stoff ist relativ sauer, was sich zwar positiv auf die Stabilität von Atropinsulfat auswirkt, aber die Verträglichkeit verschlechtert. Für eine kurzfristige Anwendung, wie etwa einmalig vor der Untersuchung in einer Augenarztpraxis, ist das kein Problem. Bei einer langfristigen Anwendung, wie sie hier stattfinden wird, sollte jedoch auf eine weniger stark reizende Zusammensetzung geachtet werden.

 

Stattdessen rät der Rezepturhinweis zu einer Rezepturformel aus Atropinsulfat-Monohydrat, Natriumchlorid und Edetathaltiger Benzalkoniumchlorid-Stammlösung (NRF S.18.) und Wasser für Injektionszwecke. Es gibt auch Angaben zu Augentropfen, die aus einem Fertigarzneimittel hergestellt werden, doch da das NRF zu der anderen Zusammensetzung rät, beschließt die PTA, diese zu nutzen.

 

Konservierung ausreichend

Als Rezeptursubstanz wird Atropinsulfat-Monohydrat verwendet. Auf dem Rezept steht zwar Atropinsulfat (keine Erwähnung von Kristallwasser), doch im Rezepturhinweis geht man davon aus, dass sich die Konzentration auf das Monohydrat bezieht. Die PTA notiert also diese Substanz zur Bestellung.

 

Die Edetathaltige Benzalkoniumchlorid-Stammlösung (NRF S.18.) dient als Konservierungsmittel. Laut Rezepturhinweis soll die Stammlösung zu 5 Prozent eingesetzt werden. Dies entspricht 0,005 Prozent an Benzalkoniumchlorid, also der Hälfte der üblicherweise eingesetzten Konzentration. Auch wenn dies eindeutig vom Rezepturhinweis vorgeschlagen wird, wundert sich die PTA darüber. Reicht die konservierende Wirkung damit überhaupt aus? Die PTA beschließt, einen kurzen Blick in die »Tabellen für die Rezeptur« zu werfen. Bei den Konzentrationsangaben für Konservierungsmittel in der Tabelle »Konservierung der Rezepturen« handelt es sich generell um Konzentrationsbereiche und nicht um feste Werte. Dort findet sie heraus, dass die Standardkonzentration von Benzalkoniumchlorid im Bereich von 0,005 bis 0,02 Prozent liegt. Der Vorschlag liegt zwar am unteren Ende des Bereichs, muss aber noch als ausreichend angesehen werden. Also notiert die PTA die Stammlösung zur Bestellung.

 

Natriumchlorid dient der Iso­tonisierung. Um die benötige Menge zu ermitteln, konsultiert die PTA die DAC-Anlage B. Dort findet sie eine Formel und eine Tabelle mit benötigten Werten für verschiedene Hilfs- und Wirkstoffe. Über die Formel lässt sich die ­benötigte Menge an Natriumchlorid leicht ausrechnen.

Hilfsstoff-Konz. in Prozent = (0,52 – n · ΔTW) / ΔTH

n = Konz. des enthaltenen Wirk- oder Hilfsstoffs in Prozent

ΔTW = Gefrierpunktserniedrigung einer einprozentigen Lösung des betreffenden Wirkstoffes gegenüber reinem Wasser in °C

ΔTH = Gefrierpunktserniedrigung einer ein­prozentigen Lösung des betreffenden Hilfs­stoffes gegenüber reinem Wasser in °C

 

Die Gefrierpunktserniedrigungen kann die PTA der in DAC-Anlage B aufgeführten Tabelle entnehmen. Enthält eine Lösung mehrere Wirkstoffe, werden die jeweiligen Werte für n · ΔTW einfach addiert. Für Benzalkoniumchlorid findet die PTA keine Angabe. Da der Stoff nur sehr niedrig dosiert ist, hat er keinen nennenswerten Einfluss auf die Tonizität. Daher beschließt die PTA, die Substanz nicht in die Berechnung einfließen zu lassen:

 

n · ΔTW (Atropinsulfat-Monohydrat) = 0,01 · 0,07 = 0,0007

n · ΔTW (Natriumedetat-Dihydrat) = 0,05 · 0,15 = 0,0075

Die benötigte Konzentration an Natriumchlorid beläuft sich also auf:

Konz. an NaCl = (0,52 – (0,0007 + 0,0075)) / 0,58 = 0,882 Prozent

Die Herstellung

Für 5 ml einer 0,01-prozentigen Atropinsulfat-Monohydrat-Lösung würde die PTA 0,5 mg Wirkstoff einwiegen müssen. Sie beschließt also zunächst, eine 1-prozentige Stammlösung herzustellen. Daraus ergibt sich folgende Zusammensetzung für 5 ml Augentropfen:

 

Bevor sie mit der Herstellung beginnt, bespricht sie sich mit der diensthabenden Apothekerin. Sie rechnen alles noch einmal gemeinsam durch und kommen auf das gleiche Ergebnis. Eine Rücksprache mit dem Arzt ist nicht notwendig. Die PTA stellt die Lösung entsprechend der hygienischen Richt­linien für Augentropfen her. Die Gebrauchsanweisung auf dem Etikett ergänzt sie ein wenig, um sie für Laien eindeutig zu formulieren: »1x täglich abends einen Tropfen in den Bindehautsack einbringen«. /

Rezept

1-prozentige Atropinsulfat-Monohydrat-Stammlösung 0,050 g

Edetathaltige Benzalkoniumchlorid-Stammlösung (NRF S. 18.) 0,25 g

Natriumchlorid 0,044 g

Wasser für Injektionszwecke zu 5,00 g