Schmerzmittel und Methotrexat

NSAR können die Plasmaspiegel des Folsäureantagonisten Methotrexat deutlich erhöhen. Auf diese Wechselwirkung macht die Apothekensoftware bei der Kombinationstherapie aufmerksam. Was sollten PTA und Apotheker beachten, damit sie bei den Patienten die Relevanz dieser Interaktion richtig einstufen?

NSAR zählen nicht nur zu den am häufigsten verordneten Arzneimitteln, sie stehen zudem an erster Stelle der Präparate, die Patienten in der Selbstmedikation wünschen. Neben der analgetischen Komponente wirken nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) fiebersenkend (antipyretisch) und antientzündlich (antiphlogistisch). Niedrigdosierte Acetylsalicylsäure wird außerdem als Dauermedikation zur Thrombozytenaggregationshemmung eingesetzt.

Folsäureantagonisten hemmen die Bildung von Tetrahydrofolsäure, die wiederum für die Nucleinsäuresynthese wichtig ist. Der in der Praxis wichtigste Folsäureantagonist ist Methotrexat. Dieser Arzneistoff wird als Zytostatikum und als Immunsuppressivum eingesetzt. Als Zytostatikum sind Dosen von 40 bis 80 mg/m² i.v. oder p.o mit einem 7- bis 14-tägigen Intervall üblich, als Immunsuppressivum zur Therapie von Psoriasis und rheumatoider Arthritis wird Methotrexat bis maximal 20 oder 30 mg pro Woche eingesetzt. Patienten mit Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises erhalten als Startdosis einmal pro Woche 5 bis 15 mg. Die Dosis wird auf maximal 30 mg gesteigert und nach Erreichen des Therapieziels schrittweise auf eine individuelle Erhaltungsdosis reduziert.

Verschiedene Mechanismen

Die Wechselwirkung zwischen NSAR und Methotrexat ist eine pharmakokinetische Interaktion mit der Besonderheit, dass verschiedene Mechanismen daran beteiligt sind. Dabei spielt die renale Elimination von Methotrexat eine entscheidende Rolle: Methotrexat wird zum Großteil unverändert über die Nieren durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Da NSAR die renale Durchblutung vermindern können, kann hieraus eine Verminderung der renalen Elimination von Methotrexat resultieren und daher der Methotrexat-Serumspiegel ansteigen.

Insbesondere Salicylate hemmen zusätzlich kompetitiv die tubuläre Sekretion von  Methotrexat, indem sie einen Anionen-Transporter blockieren. Da Methotrexat zu den Arzneistoffen mit einer geringen therapeutischen Breite zählt, kann bereits eine leichte Erhöhung der Plasmaspiegel relativ schnell zu toxischen Konzentrationen des Arzneistoffes im Plasma führen. 

Als weitere mögliche Ursache für die Interaktion wird diskutiert, dass NSAR Methotrexat beziehungsweise seinen Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen. Dieser Mechanismus scheint allerdings kaum von Bedeutung zu sein, da Methotrexat in der Regel nur zu 50 bis 70 Prozent an Plasmaproteine gebunden ist.

In seltenen Fällen können NSAR eine akute Nierenfunktionsstörung verursachen, die eine ausgeprägte Akkumulation des Methotrexats nach sich zieht. 

Die Intoxikation aufgrund erhöhter Plasmaspiegel von Methotrexat zeigt sich an folgenden Symptomen: Fieber, Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden, Stomatitis (Mundschleimhautentzündung) oder auch Leberschäden. Zu Intoxikationen kann es bei einigen Patienten kommen, während sich bei anderen keine Probleme bei gleichzeitiger Einnahme zeigen. Wird Methotrexat als Immunsuppressivum eingesetzt, sind die Serumspiegel selten so erhöht, dass klinisch relevante Vergiftungserscheinungen auftreten. Das Risiko für eine Intoxikation scheint vor allem bei der höher dosierten Gabe von Methotrexat als Zytostatikum, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten vorzuliegen. Bei der Anwendung von Methotrexat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kommt es nur selten zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Serumspiegel von Methotrexat. Außerdem wurde beobachtet, dass Salicylate eher zu schweren Interaktionsreaktionen führen als die übrigen NSAR. 

Engmaschige Kontrolle

In der Konsequenz sollten Salicylate sowohl zur Schmerzbehandlung als auch zur Blutverdünnung nicht mit Methotrexat in hoher Dosierung (Tumortherapie) kombiniert werden. Bei der gleichzeitigen Gabe anderer NSAR mit hochdosiertem Methotrexat ist äußerste Vorsicht geboten. Wenn möglich sollte auf ein anderes Analgetikum wie Paracetamol oder ein Opioidanalgetikum ausgewichen werden. Lässt sich die Kombination jedoch nicht vermeiden, muss der Patient engmaschig überwacht werden: Zum einen sollten die Serumspiegel von Methotrexat bestimmt werden, und zum anderen soll der Patient auf Symptome einer Intoxikation achten. Hierüber sollte der Patient informiert sein. Treten entsprechende Beschwerden auf, muss er unverzüglich den Arzt aufsuchen. Eventuell reduziert dieser daraufhin die Methotrexatdosis. Kommt es trotz engmaschiger Überwachung zu toxischen Methotrexat-Spiegeln, kann als Antidot Calciumfolinat verabreicht werden.

Die Interaktionsmeldungen in der Apotheke beziehen sich vor allem auf die Kombination von niedrig dosiertem Methotrexat und NSAR. In diesem Fall kann das Salicylat mit Vorsicht dann gleichzeitig eingesetzt werden, wenn der Patient auf unerwünschte Methotrexat-Wirkungen achtet. Die anderen NSAR können mit Methotrexat in niedriger Dosierung kombiniert werden. Allerdings sollten PTA oder Apotheker den Patienten auf die mögliche Interaktion hinweisen, so dass er die unerwünschte Wirkungen bemerken würde. In der Selbstmedikation sollte die Gabe von Salicylaten oder NSAR gleichzeitig mit Methotrexat möglichst vermieden werden. In diesen Fällen ist Paracetamol das Analgetikum der ersten Wahl.

Fallbeispiele aus der Praxis

Frau Folin leidet seit Jahren an rheumatoider Arthritis und nimmt regelmäßig einmal wöchentlich 10 mg Methotrexat ein. Als die 43-Jährige in der Apotheke ein Rezept über Diclofenac 75 mg Tabletten einreicht, erscheint beim Einscannen des Präparates auf dem Bildschirm die Interaktion mit Methotrexat. »Hat Ihr Arzt Ihnen die Schmerztabletten zum ersten Mal verordnet?«, fragt die PTA nach. »Ja«, entgegnet die Patientin. »Ich habe mir mein Knie verdreht. Nun sind meine Schmerzen so stark, dass mir mein Arzt diese Tabletten aufgeschrieben hat.«

»Wie lange sollen Sie die Tabletten einnehmen?«, will die PTA wissen. »Erst einmal ein paar Tage, dann schauen wir weiter, hat mein Arzt gesagt«, antwortet die Patientin. »Weiß Ihr Arzt, dass Sie seit Langem Methotrexat einnehmen?«, erkundigt sich die PTA. »Ja, das weiß er. Wenn mir übel werden sollte oder ich Fieber bekomme, soll ich mich gleich melden.« Diese Informationen machen der PTA deutlich, dass die Patientin ausreichend über die Risiken der Kombination beider Arzneistoffe informiert ist und das Gespräch mit dem Arzt entfallen kann.

Alternative für die Selbstmedikation

Herr Sauer, ein Hausapothekenkunde, der aufgrund seiner Psoriasis mit Methotrexat behandelt wird, bittet die PTA um Tabletten gegen seine Kopfschmerzen. »Mir hat Aspirin immer gut geholfen«, erzählt der 52-Jährige. „Doch die Packung ist leider leer.« Aus der Patientendatei von Herrn Sauer erfährt die PTA, dass er mit Methotrexat behandelt wird und aufgrund der Interaktion zwischen NSAR und Folsäureantagonisten die gleichzeitige Gabe möglichst vermieden werden sollte. »Sie nehmen doch noch Methotrexat ein, oder?«, fragt die PTA sicherheitshalber noch einmal nach. »Ja«, antwortet der Patient. »Ich muss es wohl immer einnehmen. Warum?«

Daraufhin erklärt die PTA Herrn Sauer, dass er Aspirin und Methotrexat wegen möglicher Wechselwirkungen nicht gleichzeitig einnehmen sollte. »Ich kann Ihnen aber ein ebenso wirksames Schmerzmittel empfehlen, bei dem die Interaktion nicht auftritt. Das ist zum Beispiel bei Paracetamol der Fall«, erläutert die PTA weiter. »Paracetamol kenne ich«, meint Herr Sauer. »Die Tabletten habe ich schon einmal gegen Schmerzen genommen. Das ist allerdings schon lange her.« »Können Sie sich erinnern, wie Sie damit zurecht gekommen sind?«, fragt die PTA nach. »Ich glaube, die Tabletten haben mir genauso gut geholfen wie Aspirin«, meint Herr Sauer. Bei der Abgabe der Paracetamol-Tabletten informiert ihn die PTA abschließend über die Einzel- und Tageshöchstdosierungen.

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