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Morbus Huntington

Zerstörerische Wiederholung

11.04.2016  09:51 Uhr

Von Kornelija Franzen / Die Diagnose Morbus Huntington ist für Patienten niederschmetternd. Noch immer ist die neuro­degenerative Erkrankung des Gehirns nicht heilbar – die Therapie erfolgt ausschließlich symptomorientiert. Infolge des progressiven Nervenzellsterbens verlieren Patienten nach und nach die Kontrolle über ihre willkürliche Muskulatur.

In Europa liegt die Wahrscheinlichkeit, an Morbus Huntington zu erkranken, bei etwa 1 zu 10 000. Im Durchschnitt sterben die Patienten 15 bis 20 Jahre nach Diagnosestellung.

Für die Erkrankung charakteristisch sind ungewollte, plötzlich einsetzende Bewegungen von Hals, Rumpf und Extremitäten. Zu den weiteren Symptomen zählen psychische Veränderungen und kognitive Leistungseinbußen bis hin zur Demenz. Die Krankheitsursache ist bekannt: ein Gendefekt, der zur Folge hat, dass sich die Sequenz aus den drei Nukleotiden Cytosin, Adenin und Guanin unphysiologisch häufig wiederholt.

Derartige Veränderungen innerhalb der Erbsubstanz (Mutationen) können schwerwiegende Folgen haben. Morbus Huntington ist ein Beispiel dafür. Kritisch ist hierbei die Häufung einer bestimmten Trinukleotidsequenz im Huntingtin-Gen (HTT-Gen). Normalerweise wiederholen sich die Basen Cytosin, Adenin und Guanin (CAG) etwa 6- bis 35-mal, sodass am N-terminalen Ende des Proteins Huntingtin eine Polyglutaminkette gebildet wird. Denn das CAG-Triplett ist der Code für die Aminosäure Glutamin. Die Situation wird kritisch, sobald sich mehr als 39 CAG-Tripletts aneinander reihen. Die zusätzlichen Glutaminbausteine verleihen dem Eiweiß eine neurotoxische Wirkung: Morbus Huntington entsteht. 36 bis einschließlich 39 CAG-Wiederholungen kennzeichnen eine Übergangszone, in der manche Träger dieser Genmutation erkranken, andere nicht.

Untersuchungen belegen, dass das Nervenzellsterben ins­besondere die Großhirnrinde (Kortex) sowie das Corpus Striatum betrifft. Das Striatum gehört zum Vorderhirn und ist wesentlich an der Steuerung der willkürlichen Motorik beteiligt. Es wundert daher nicht, dass Schäden in dieser Region Bewegungsstörungen nach sich ziehen. Die psychischen Symptome sowie der Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten werden mit dem Substanzverlust der Großhirnrinde erklärt.

Dominante Mutation

Morbus Huntington ist nach dem amerikanischen Mediziner George Huntington (1850–1916) benannt, der 1872 das Nervenleiden als Erster detailliert beschrieb und zu dem Schluss kam, es müsse sich um eine erbliche Erkrankung handeln. Der molekularbiologische Beweis seiner Vermutung wurde 1993 mit der Identifizierung der Muta­tion im HTT-Gen auf Chromosom 4 erbracht. Morbus Huntington wird autosomal-dominant vererbt. Männer wie Frauen sind demnach gleichermaßen häufig betroffen. Ferner genügt bereits eine fehlerhafte Genkopie, um die Symp­tome auszulösen. Mit anderen Worten: Leidet ein Elternteil an Huntington, erkranken Kinder mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit ebenfalls. Tatsächlich findet sich bei über 90 Prozent aller Patienten eine entsprechende Familiengeschichte. Spontane Mutationen sind selten. Bei unklarem Befund besteht die Möglichkeit eines Gentests: Etwas Blut genügt, um den Verdacht zu bestätigen.

Toxisches Protein

Noch ist über den pathologischen Wirkmechanismus des mutierten Huntingtin-Proteins wenig bekannt. Experten schließen einen simplen Funktionsverlust als Krankheitsursache aus. Sie nehmen vielmehr an, dass das neuro­toxische Potenzial des fehlerhaften Eiweißes entscheidend ist. Es neigt zur Bildung von Aggregaten. Dabei verklumpt es nicht nur mit sich selbst, sondern auch mit anderen Proteinen. Auf diese Weise greift es vermutlich auf unterschiedlichen Ebenen negativ in den Zellstoffwechsel ein: Es behindert den Vesikeltransport und die Signalweiterleitung innerhalb der Nerven­zelle, stört die Funktion der Mitochondrien und leitet den programmierten Zelltod (Apoptose) ein, indem es bestimmte Proteasen verstärkt aktiviert.

Außer Kontrolle

Die neurodegenerative Erkrankung beginnt schleichend. Anfangs ist vereinzelt ein leichtes Muskelzucken zu bemerken, Mimik und Gestik wirken übertrieben. Doch ganz allmählich entwickelt der Körper ein Eigenleben und gehorcht dem Willen des Patienten nicht mehr: Der Kopf dreht sich ruck­artig zur Seite, Arme und Beine bewegen sich ziellos und das Gesicht verzieht sich zu Grimassen. Diese unbeherr­schbaren Bewegungen (Hyperkinesen) erinnern mit etwas Phantasie an einen ekstatischen Tanz – ein Umstand, dem der alte Name der Erkrankung geschuldet ist: Veitstanz beziehungsweise Chorea (choreia griechisch für Reigentanz) Huntington.

Der Kontrollverlust der Willkür­motorik führt zu unsicherem Gang und erhöhter Sturzgefahr. Die Patienten können Zungen- und Schluck­musku­latur nicht mehr richtig steuern, sodass ihre Sprache undeutlich wird und ihnen das Schlucken schwer fällt. Auch ihre Feinmotorik verschlechtert sich zusehends. Schließlich büßen die Patienten ihre Selbständigkeit ein und sind auf fremde Hilfe angewiesen.

Zu viel Dopamin

Ursächlich für die Hyperkinesen bei Morbus Huntington scheint ein Dopaminüberschuss zu sein. Das Zellsterben im Corpus Striatum betrifft vorrangig Nervenzellen, die den hemmenden Neurotransmitter GABA (Gamma-Amino-Buttersäure) ausschütten, so die allgemein anerkannte Hypothese. Infolgedessen werden dopaminerge Nervenzellen unzureichend blockiert – ein Zuviel an Dopamin ist die Folge.

Gestützt wird diese Vermutung durch die Tatsache, dass Dopamin­rezeptor-Agonisten die ruckartigen Bewegungen verstärken, wohingegen Dopaminrezeptor-Antagonisten, wie das Neuroleptikum Tiaprid, zu einer Besserung der Symptome beitragen. Gleiches gilt für den Wirkstoff Tetrabenazin, der den intrazellulären Vesikeltransport hemmt und dadurch zu einer Verarmung an Dopamin in den präsynaptischen Vesikeln führt. Die gute Behandlung des Morbus Huntington schließt neben der bedarfsgerechten Arzneimitteltherapie ergo-, logo- und physiotherapeutische Maßnahmen mit ein. Patienten profitieren außerdem von regelmäßigen Massagen und Entspannungsübungen.

Düstere Gedanken

Noch bevor die ersten motorischen Symptome in Erscheinung treten, werden Patienten vielfach von Schlafstörungen, Unruhe oder Ängsten geplagt. Sie bemerken psychische Veränderungen, besonders häufig hängen sie depressiven Gedanken nach oder entwickeln sogar Selbstmordabsichten. Manche verhalten sich zunehmend enthemmter, sind besonders leicht reizbar und aggressiv. Je weiter das Leiden voranschreitet, umso ausgeprägter werden die seelischen Beschwerden – Psychosen mit Wahnvorstellungen sind nicht selten. Gegen Schlafstörungen, Unruhe und Angst helfen das tetrazyklische Antidepressivum Mirtazapin sowie Benzodiazepine oder Benzodiazepin-Rezeptoragonisten.

Als Mittel der Wahl bei Depressionen empfehlen die Autoren der S1-Leitline »Chorea« das atypische Neuroleptikum Sulpirid. Durch seine antagonistische Wirkung am D2-Dopaminrezeptor bessert es zudem Hyperkinesen. Alternativ haben sich der selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin sowie Mirtazapin bewährt. Stehen Psychosen im Vordergrund eignen sich die atypischen Neuroleptika Olanzapin, Quetiapin oder Clozapin. Eine Psychotherapie ist spätestens dann zwingend.

Geistiger Verfall

Der dritte große Symptombereich beinhaltet kognitive Leistungseinbußen. Der Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten äußert sich durch zunehmende Vergesslichkeit, Konzentrationsstörungen und ein abnehmendes Urteilsvermögen. Diese Entwicklung endet letztlich in der Demenz.

Bezüglich des Einsatzes klassischer Antidementiva sprechen die Autoren der S1-Leitline keine klare Therapieempfehlung aus. Bisher fehlen Studienergebnisse, die dem NMDA-Rezeptorantagonisten Memantin eine eindeutige Besserung der Symptome bescheinigen. Der Cholinesterase-Inhibitor Donepezil erwies sich als unzureichend wirksam. Daher setzen Experten vor allem auf regelmäßiges Hirnleistungstraining. Spezielle Übungen schulen hierbei Gedächtnis und Konzentration.

Neues aus der Forschung

Morbus Huntington ist Gegenstand zahlreicher Forschungsarbeiten. Ein interessanter Therapieansatz ist das RNA-Silencing, ein »Ruhigstellen« oder »Stummschalten« der RNA. Dabei wird die Bildung des fehlerhaften Huntingtin-Proteins unterdrückt, indem man dessen Boten-RNA (die Huntingtin-m-RNA) ausschaltet. Konkret werden zu diesem Zweck künstlich hergestellte komplementäre RNA-Bruchstücke (short interfering RNA, siRNA) in die Zelle eingebracht. Die siRNA bindet an ihr Gegenstück, die Huntingtin-m-RNA, woraufhin zelleigene Enzyme den entstandenen Doppelstrang abbauen. Im Tierexperiment erzielte die Methode gute Ergebnisse. Vor Kurzem startete eine klinische Phase I/IIa-Studie an Menschen.

Eine andere Behandlungsmöglichkeit basiert auf dem Einsatz pluripotenter Stammzellen. Diese sollen nach Transplantation die durch Huntington zerstörten Nervenzellen ersetzen. Vielleicht erweist sich eine der beiden Methoden als effektiv und kann der neurodegenerativen Erkrankung eines Tages ihren Schrecken nehmen. /

Drohende Kachexie verschlechtert Prognose

Morbus Huntington geht mit einem massiven Gewichtsverlust einher, der durch Schluckbeschwerden (Dysphagie), Hyperkinesen sowie den veränderten Stoffwechsel (Hypermetabolismus) verursacht wird. Um den Kräfteverfall aufzuhalten, müssen die Patienten auf eine ausreichend hohe Kalorienaufnahme achten, in Einzelfällen bis zu 6000 kcal am Tag. Bei stark ausgeprägten Schluckbeschwerden können sie ihren Energiebedarf durch hochkalorische Trinknahrung (z. B. in Fresubin®, Fortimel®) decken.

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