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Kapselherstellung

Die Schüttdichte macht's!

Das Team der Ahorn Apotheke stellt seit Jahren Kapseln mit Hilfe des Kalibriervolumens her. Zwei Mitarbeiter möchten in einer PTA-Schule an einer Fortbildung teilnehmen, um dort im praktischen Teil die massenbezogene Herstellung niedrig dosierter Kapseln zu üben.
Ingrid Ewering
03.04.2017
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Gleich zu Anfang erklärt die Referentin, eine massenbasierte Herstellung von Kapseln mit dem fein vermahlenen Mannitol 35® sowie einer festgelegten Schüttdichte nach DAC Probe 21 sei problemlos umsetzbar. Das bei den Großhändlern zu beziehende Mannitol 35® hat eine durchschnittliche Korn­größe von 50 µm und muss nur noch mit 0,5 % Aerosil®, einem hochdispersen Siliciumdioxid mit einer Oberfläche von 200 m2/g, in einer glatten Schale gemischt werden. Dabei ist exakt nach der NRF-Vorschrift S.38 zu verfahren. Diese konventionelle Herstellungs­methode liefere nur dann reproduzierbare Ergebnisse, wenn die Bestandteile tatsächlich zweimal 30 Sekunden lang verrührt werden, so die Referentin.

»Sie brauchen dafür aber keine Stoppuhr«, ergänzt die Referentin. »Zählen Sie einfach von 20 bis 50 und rühren linksherum, schaben Schalenboden sowie Pistillkopf sorgfältig ab und mischen dann nochmals 30 Sekunden in die andere Richtung. Als In-Prozess-Kontrolle prüft man auf Abwesenheit von Agglomeraten. Bei leichter Erschütterung der Schale, zum Beispiel durch vorsichtiges Aufklopfen, entstehen Klümpchen. Diese dürfen nicht größer als 1 mm sein. Da kein Maßband angelegt werden kann, hilft der optische Abgleich mit Mohnsamen«, ergänzt sie aus Erfahrung.

Die Referentin teilt Gläser mit den dunklen Samen aus, und die PTA der Ahorn Apotheke ist erstaunt, wie klein die Partikel sind. »Achten Sie darauf, nicht zu heftig zu mischen, denn das Antibackmittel Aerosil® macht seinem Namen alle Ehre und bläht das Pulver auf. Das verfälscht die Schüttdichte.« Sie erklärt, dass zu deren Bestimmung 10 bis 10,5 g Füllmittel in einem 25 ml Glasmesszylinder nach DIN EN ISO 4788 mit Hilfe eines genormten Pulvertrichters Löffelchen für Löffelchen frei fließend in das Glasgefäß geschüttet wird.

Bei der weiteren Erläuterung der DAC Probe 21 gibt die Referentin folgende Tipps: »Es macht sich gut, dabei den Messzylinder erschütterungsfrei um die eigene Achse zu drehen, damit eine plane Pulveroberfläche entsteht. Sollte dies nicht gelingen, müssen Sie den Wert abschätzen. Dann nur noch den gefüllten Messzylinder wiegen und das zuvor ermittelte Gewicht (Tara) des Glasgerätes subtrahieren und diese Masse durch das abgelesene Volumen teilen.«

Tabelle: Die zwei NRF-Tabellen nennen die Nominalwerte für jeweils 60 Kapseln

Kapselgröße Volumen [ml] Nominalwerte [g] des NRF x 60 Kapseln
0,68 0,350 21,00 g
1 0,50 0,265 15,90 g
2 0,37 0,210 12,60 g
Kapselgröße Volumen [ml] Nominalwerte [g] des NRF x 60 Kapseln
0,68 0,330 19,80 g
1 0,50 0,245 14,70 g
2 0,37 0,195 11,70 g

 

Mit erhobenem Zeigefinger ermahnt sie: »Auch wenn Pulver am Trichter oder der Glaswand haftet, bitte nie klopfen oder anderweitig verdichten! Es wird die Schütt- und nicht die Stampfdichte bestimmt. Sie soll zwischen 0,475 und 0,575 g/ml liegen.« Eine Teilnehmerin ergänzt, dass es bereits eine fertige Mannitol-Aerosil®-Mischung zu kaufen gibt. Hierfür gilt, das Pulver vor Bestimmung der Schüttdichte ebenfalls zweimal 30 Sekunden lang zu homogenisieren.

Das richtige Vorgehen

»Obwohl heute alle Teilnehmer ana­lysenkonformes Mannitol 35® mit identischer Chargennummer einsetzen, werden Sie unterschiedliche Schüttdichten ermitteln«, fährt die Referentin fort. »Der Faktor Mensch und die Raumfeuchte beeinflussen diesen Wert. Deshalb sind im NRF-Rezepturhinweis »Kapseln« zwei Tabellen mit Nominalwerten veröffentlicht. Liegt die Schüttdichte D im oberen Bereich D = 0,525 bis 0,575 g/ml, so wird für die Kapselgröße 1 der Nominalwert 265 mg mit der verordneten Kapselzahl multipliziert (siehe Tabelle).

Liegt die Schüttdichte im unteren Bereich D = 0,475 bis 0,525 g/ml, so wird pro Kapsel mit einer Füllmenge von lediglich 245 mg gerechnet. Da der Wirkstoff ebenfalls Platz beansprucht, wird unter der Annahme einer vergleichbaren Schüttdichte die Ist-Einwaage subtrahiert.

»Und was mache ich, wenn die ermittelte Schüttdichte außerhalb der vorgegebenen Grenzen liegt?«, fragt eine Teilnehmerin. »Dann wiederholen Sie die Bestimmung. Bestätigt sich die zuerst ermittelte Schüttdichte, lässt sich mit dieser IST-Schüttdichte per Dreisatz die einzuwiegende Masse an Füllmittel berechnen«, antwortet die Expertin. »Rühren Sie zu heftig, pufft das Pulver auf, das Volumen nimmt zu und die Schüttdichte sinkt. Ein Beispiel: Sie ermitteln einen Wert von 0,465 g/ml, der sehr knapp unter dem Bezugswert 0,475 g/ml liegt. Das bedeutet, 0,465 g beanspruchen ein Volumen von 1 ml. Im Praktikum arbeiten wir mit der Kapselgröße 1, und über die im DAC veröffentlichte Abbildung ist bekannt, dass diese Kapseln ein durchschnitt­liches Volumen von 0,5 ml aufweisen.Zur Herstellung von 60 Kapseln ist folglich ein Hohlraum von 30 ml zu befüllen. Per Dreisatz ist berechenbar, wieviel Füllmittel dafür gebraucht wird.«

Dazu wurde eine wissenschaftliche Arbeit mit 20 bis zu 60 mg Theophyllin in der PZ Prisma 04/2014 veröffentlicht. Ein Teilnehmer fragt, ob auch bei NRF-konformer Schüttdichte nach dieser Methode gearbeitet werden könne. »Ja, das geht natürlich ebenfalls. Egal, ob Sie mit den Nominalwerten oder der IST-Schüttdichte arbeiten; es ist immer die eingewogene Wirkstoffmenge zu subtrahieren!«, erinnert die Referentin abschließend.

Problem niedriger Dosen

Das Zentrallabor und auch die Aufsichtsbehörden bemängeln bei Kapseln für Kinder immer wieder, dass diese zu wenig Wirkstoff enthalten. Deshalb empfiehlt das NRF neuerdings Verlustzuschläge: bei Hydrocortison 5 %, bei Captopril 10 % und bei Sildenafil sogar 15 %. »Neueste Untersuchungen beweisen, dass nur durch eine Mehreinwaage von 5 bis 10 % rechtsgültige Qualitätsgrenzen eingehalten werden können!«, stellt die Referentin klar. Eindringlich warnt die Apothekerin jedoch davor, bei gut eingestellten Kindern mit Dauerverordnungen den Produk­tionszuschlag einzusetzen, denn das Kind mit zum Beispiel guten Herzwerten sei dann womöglich übertherapiert.