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Hypophosphatasie

Krankheit schwer zu diagnostizieren

23.08.2010
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Hypophosphatasie

Krankheit schwer zu diagnostizieren

von Iris Priebe

Die meisten Menschen assoziieren poröse Knochen mit Osteoporose. Sogar Mediziner interpretieren radiologische Aufnahmen falsch und stehen vor einem Rätsel, wenn die vermeintlich gute Osteoporose-Therapie nicht anschlägt. Hinter dem Knochenschwund kann sich auch eine Hypophosphatasie verbergen. Diese seltene Erkrankung wird oft erst spät erkannt.

Es ist die Ähnlichkeit mit anderen Krankheiten, die die Diagnose der Hypophosphatasie, kurz HPP, so schwierig macht. Die größte Verwechslungsgefahr besteht mit der Osteoporose. Manche Symptome der HPP ähneln denen einer Rachitis, Hypophosphatämie oder Glasknochenkrankheit (Osteogenesis imperfecta) sowie der Gicht, rheumatischen Erkrankungen und Wachstumsschmerzen. Auch bei unerklärlichen Parodontosen und vorzeitigem Zahnverlust, die ebenfalls für HPP symptomatisch sind, denkt kaum ein Patient an eine schwerwiegende Krankheit. Was also ist die HPP, wie macht sie sich bemerkbar und wie wird sie therapiert?

HPP gehört zu den »seltenen Krankheiten«. Nach der in Europa gültigen Definition werden Erkrankungen dann als selten eingestuft, wenn weniger als 1 von 2000 Menschen betroffen ist. Die Prävalenz für HPP liegt sogar bei nur 1 Erkrankten pro 100 000.

Bei Patienten mit HPP ist ein spezieller Enzymkomplex des Knochenstoffwechsels in seiner Aktivität stark eingeschränkt. Dieser Defekt ist angeboren und wird von den Eltern auf das Kind vererbt, meist autosomal rezessiv. Der betroffene Enzymkomplex heißt gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (TNSAP) und ist wesentlich am Knochenaufbau und an der Mineralisation der Knochenmatrix beteiligt. TNSAP spaltet Pyrophosphat (P2O7)4- in zwei Phosphat-Anionen (PO4)3-, welche dann an Calcium gebunden und als Calciumphosphat Ca3(PO4)2 in die Knochen eingebaut werden.

Arbeitet das Enzym genetisch bedingt nicht effektiv, fällt Pyrophosphat im Stoffwechsel an. Wenn dem Körper dann noch der Co-Faktor Magnesium fehlt, hemmt dieser Mangel zusätzlich das Enzym. Letztlich steigt die Konzentration an Pyrophosphat außerhalb der Osteoblasten, und das (P2O7)4--Ion bildet mit Calcium-, Eisen- oder Kupfer-Ionen Komplexe. Diese lagern sich als Kristalle in Gelenken, Nieren oder Blutgefäßen ab. Darüber hinaus stimuliert eine hohe Pyrophosphat-Konzentration die Bildung von Prostaglandin in Muskeln und Bindegewebe. Der Botenstoff Prostaglandin wiederum initiiert Entzündungsreaktionen, die mit Schmerzen und Fieber einhergehen.

HPP kann in jedem Alter ausbrechen. Wie stark sich die Symptome einer HHP äußern, hängt davon ab, an welcher Stelle des Chromosoms, das das Enzym codiert, der Erbfehler vorliegt. Insgesamt fanden Forscher auf dem TNSAP-Gen über 200 verschiedene Mutationen. Diese vielen Varianten machen eine Vorhersage über Schwere und Verlauf der Krankheit so besonders schwierig. Anhand des Alters des Patienten unterscheiden Mediziner sechs Formen der HPP:

  • perinatale HPP
  • frühkindliche/infantile HPP
  • kindliche/juvenile HPP
  • Erwachsenenform
  • Odonto-HPP
  • Pseudo-HPP.

 

Zeit des Krankheitsausbruchs

Feten mit perinataler HPP haben in den meisten Fällen keine Überlebenschance. Sie kommen tot zur Welt oder sterben kurz nach der Geburt. Todesursache ist entweder ein fast vollständig fehlendes Skelett, wodurch sich auch die Lunge nicht richtig entwickeln konnte, oder ein massives Ungleichgewicht im Mineral- und Hormonhaushalt, was letztlich zu tödlichen zentralnervösen Anfällen führt.

Erkrankt ein Kind innerhalb der ersten sechs bis zwölf Lebensmonate, liegt die infantile HPP vor. In diesem Stadium verwechseln Ärzte die Erkrankung manchmal mit Rachitis oder der Glasknochenkrankheit. Verformungen des Skeletts und des Schädels, unverhältnismäßig schnelle Knochenbrüche, ständiges Schreien, bedingt durch die heftigen Schmerzen, sowie geringer Appetit, Übelkeit und ein vorzeitiger Verlust der Milchzähne sind die ersten Symptome dieser Form. Die körperliche Entwicklung verzögert sich durch eine ausgeprägte Muskelschwäche, sodass betroffene Kinder später krabbeln oder laufen lernen als Gleichaltrige. Wenn die Erkrankung besonders schwer verläuft und lebenswichtige Organe nicht verschont bleiben, stirbt das Kind an der Krankheit.

Treten die gleichen Symptome nach dem ersten Lebensjahr auf und kommen noch X- oder O-Beine durch Verformung der zu weichen Beinknochen und ein watschelnder Gang hinzu, handelt es sich um die juvenile HPP. Auch bei Säuglingen oder Kleinkindern führt HPP zu schweren Skelettfehlbildungen und Deformierungen des Schädels ebenso wie zu ausgeprägter Muskelschwäche und verlangsamtem Wachstum. Zu weiche Knochen im Brustraum können Atembeschwerden auslösen, und nahezu alle Knochen brechen leicht. Besonders auffällig ist, dass den erkrankten Kindern die Milchzähne früh ausfallen und sich das Zahnfleisch stark entzündet (Parodontitis), was normalerweise selbst bei vernachlässigter Mundhygiene bis zur Pubertät nicht vorkommt. Auch jetzt verwechseln Ärzte das Krankheitsbild noch mit Rachitis. Kinder mit juveniler HPP haben ebenfalls häufig keinen Appetit und klagen über Übelkeit. Den Ärzten fallen erhöhte Calciumwerte im Blut auf.

Hinterlistige kindliche Form

Gemeinsam ist allen kindlichen Formen der HPP, dass die Symptome im Jugendalter teils deutlich nachlassen und dann im Erwachsenenalter umso stärker wieder hervortreten. Tritt die Krankheit erstmals in den mittleren Lebensjahren auf, sind folgende Anzeichen typisch: Frakturen ohne erkennbare Ursache sowie Knochen- und Gelenkentzündungen, arthroseähnliche Symptome und einer Pseudogicht mit chronischen oder schubweise auftretenden Schmerzen, Nierenfunktionsstörungen, Nackensteifigkeit und ebenfalls vorzeitiger Zahnverlust. Zu diesem Zeitpunkt verwechseln Mediziner die HPP oft voreilig mit Osteoporose.

Ist der frühe Verlust der bleibenden Zähne im mittleren Lebensalter das einzige Symptom, leidet der Patient an einer Odontohypophosphatasie, einer offenbar milderen Form der HPP. Die Pseudohypophosphatasie verläuft wie die infantile HPP. Seltsamerweise sind bei dieser HPP-Form die Werte der alkalischen Phosphatase im Blut normal bis leicht erhöht. Ob der Patient tatsächlich an HPP erkrankt ist, zeigt ein Gentest. In Fachkreisen wird allerdings derzeit diskutiert, ob nicht ein anderer Enzymdefekt der Pseudohypophosphatasie zugrunde liegt.

Von der Diagnose zur Therapie

Die Symptomvielfalt und deren Ähnlichkeit mit anderen Erkrankungen erschweren Medizinern die Diagnose. Und so vergehen oft Jahre, bis die Hypophosphatasie erkannt wird. Einen möglichen Hinweis liefern Blutuntersuchungen auf alkalische Phosphatase, deren Werte zuweilen extrem absinken. Zu den weiteren diagnostischen Kriterien zählen erhöhte Blut- oder Urinwerte von Stoffwechselprodukten wie Pyridoxal-5-Phosphat, Pyrophosphat sowie Phosphoethanol. Sicherheit über den Befund gibt letztlich der Gentest. Außerdem hilft das Ergebnis der Labordiagnostik, Verwechslungen mit Hypophosphatämie und Rachitis zuverlässig auszuschließen, da die Calcium- und Phosphatwerte der HPP-Patienten teilweise stark erhöht sind.

Für die an HPP-Erkrankten ist es zermürbend, nicht zu wissen, was ihre Beschwerden verursacht. Denn erst die sichere Diagnose eröffnet die Therapie. Allerdings gibt es für HPP bislang noch keine spezifischen Arzneistoffe, denn bis heute mangelt es an Grundlagenforschung, wie bei vielen anderen seltenen Erkrankungen auch. Auf die Enzymersatztherapie, bei der die fehlende alkalische Phosphatase den Patienten zugeführt würde, müssen die Patienten noch warten. Auch die Applikation von Stammzellen, die das Enzym selbst bilden könnten, ist Zukunftsmusik.

Bis es so weit ist, sind die Betroffenen in Absprache mit ihrem Arzt auf rein symptomatische Maßnahmen angewiesen, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen. Neben der Bewegungs- und Ergotherapie hilft im Einzelfall die Vitamin-D-Substitution. Dies sollten nur HPP-erfahrene Ärzte vornehmen, denn Vitamin-D-Gaben erhöhen die Gefahr einer Hypercalcämie. Zur Schmerztherapie eignen sich ASS, Diclofenac, Ibuprofen und Naproxen. Diese nicht steroidalen Antirheumatika senken effektiv erhöhte Prostaglandinspiegel. Außerdem erhalten manche Patienten sogenannte Phosphatbinder. Diese Arzneimittel binden das mit der Nahrung aufgenommene Phosphat im Darm und setzen so dessen Resorption herab. Ursprünglich wurden diese Medikamente für Dialysepatienten entwickelt. Als Phosphatbinder eingesetzt werden Calcium- und Aluminium-Salze, Sevelamer (ein Polymer) und Lanthancarbonat.

Knochenbrüche heilen bei HPP-Patienten ausgesprochen schlecht und müssen eventuell operativ versorgt werden. Es versteht sich von selbst, dass Betroffene übermütiges Toben oder verletzungsträchtige Sportarten meiden müssen. Gut eignet sich Schwimmen, da es das Skelett entlastet und die gesamte Muskulatur stärkt.

Besonders problematisch sind kieferorthopädische Behandlungen, denn eine Zahnspange kann die ohnehin instabilen Zähne weiter lockern. Hier ist die Rücksprache mit einem HPP-erfahrenen Zahnarzt zu empfehlen.

Dauerhaft hohe Calciumspiegel können bei HPP-Patienten zu Hypercalcämie und folglich zu Nierensteinen führen. Daher müssen die Erkrankten ihre Ernährung umstellen, denn der übermäßige Verzehr von Milch- und Milchprodukten zieht dieses Problem nach sich.

Ernährung umstellen

Darüber hinaus müssen die Betroffenen auf den Phosphatgehalt ihrer Nahrungsmittel achten. Zahlreiche Phosphate sind als Lebensmittelzusatzstoffe zugelassen. Im menschlichen Organismus können sie sich als Calciumphosphat in den Nieren oder Blutgefäßen ablagern und bei HPP zu Entzündungsprozessen im Skelett führen. Besonders häufig verarbeitet die Lebensmittelindustrie Phosphate zum Beispiel in Käsezubereitungen wie Schmelz- und Scheibenkäse, aber auch in gepökeltem Fleisch und Fleischerzeugnissen sowie in Konserven und Softgetränken. Außerdem sollten HPP-Patienten Brote aus Weißmehl bevorzugen, da Auszugsmehl wesentlich ärmer an Phosphorverbindungen ist als Vollkornmehle.

In Europa treiben zur Zeit zwei Zentren die HPP-Forschung voran. Zum einen das französische Laboratoire SESEP unter Leitung des Biologen Dr. Etienne Mornet, der insbesondere die Genetik zu ergründen versucht, und zum anderen das Muskuloskelettale Centrum Würzburg (MCW), hier vor allem Professor Dr. Franz Jakob vom Lehrstuhl für klinische und experimentelle Osteologie und Dr. Christine Beck aus der Kinderklinik. Darüber hinaus befassen sich der Würzburger Parodontologe Professor Dr. Ullrich Schlagenhauf und der Kinderrheumatologe und Knochenexperte Dr. Hermann Girschick von der Vivantes Kinderklinik in Berlin intensiv mit dieser seltenen Krankheit. Adressen weiterer Ansprechpartner liefert die Homepage des Selbsthilfe-Bundesverbands HPP Deutschland e.V. unter www.hpp-ev.de.

E-Mail-Adresse der Verfasserin:
irispriebe(at)gmx.de