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Biologika

Ständig neue Therapieoptionen

22.07.2011  17:08 Uhr

Von Gudrun Heyn / Biologika markieren den Beginn einer neuen Ära in der Herstellung von Arzneimitteln. Gleichzeitig haben die biotechnologisch hergestellten Proteine neue Behandlungswege für Patienten mit schweren oder seltenen Erkrankungen eröffnet.

Biologika sind Hightech-Arzneimittel. Zu ihren bekanntesten Vertretern zählen monoklonale Antikörper wie Trastuzumab (Herceptin®), Hormone wie rekombinant hergestelltes Insulin oder Fusionsproteine wie Etanercept (Enbrel®). Erst die moderne Molekularbiologie hat ihre Entwicklung möglich gemacht. So nutzt die Pharma­industrie gentechnisch veränderte Zellen oder Mikroorganismen als lebende Fabriken, damit diese die gewünschten Wirkstoffe herstellen. Ein Großteil der zur Verfügung stehenden Biologika, auch Biologicals oder Biopharmazeutika genannt, sind Proteine. Heute entwickeln Forscher auch schon kleinere funktionelle Arzneimittel auf Basis einzelner Aminosäuren.

Da Biologika vor allem in der Onkologie und der Immunologie völlig neue Behandlungsmöglich­keiten erschlossen haben, verwenden manche Mediziner diesen Begriff nur für solche Substanzen, die sich spezifisch gegen Tumore richten oder die das Immunsystem modulieren. Für diese Definition gibt es jedoch keinen Konsens. Ursprünglich wollten ihre Erfinder im großen Stil herstellbare und sicherere therapeutische Proteine kreieren. Heute bauen Forscher jedoch nicht nur menschliche Proteine nach, sondern entwerfen für neue Angriffsziele auch völlig neue Moleküle.

In Deutschland sind derzeit um die 200 Biopharma­zeutika zugelassen. Wichtige Anwendungsbereiche seien Diabetes (Insuline), Multiple Sklerose und Arthritis (Immunmodulatoren), Tumorerkrankungen (monoklonale Antikörper) sowie angeborene Stoffwechsel- und Gerinnungsstörungen (Enzyme, Gerinnungsfaktoren), so der Verband forschender Pharma-Unternehmen (vfa).

Jederzeit verfügbar und sicher

Die Idee, Proteine für therapeutische Zwecke zu nutzen, ist nicht neu, denn diese verrichten im Körper oft lebenswichtige Aufgaben. So sorgt beispielsweise das Hormon Insulin für den Transport der Glucose ins Zellinnere und steuert damit den Energiestoffwechsel unter anderem in den Muskelzellen. Interferone und Interleukine regulieren das Immunsystem, Wachstumsfaktoren wie Erythropoetin stimulieren die Bildung der roten Blutkörperchen, und Antikörper wie das Immunglobulin G (IgG) richten sich gegen schädliche Organismen und Toxine.

Definition Biologika

Um den Begriff Biologika gibt es ein wahres Verwirrspiel. Früher verstanden Pharmazeuten darunter Impfstoffe, Blutprodukte und auch Heparine. Heute sind es gentechnisch hergestellte Arzneimittel. Um das Durcheinander nicht noch weiter zu steigern, verwendet der Verband forschender Pharma-Unternehmen (vfa) daher möglichst den Begriff Biopharmazeutika. Eine stets aktuelle Liste der zugelassenen Arzneimittel stellt der Verband unter www.vfa/gentech zur Verfügung.

Doch Proteine lassen sich nicht so einfach synthetisch herstellen, denn ihre Struktur besteht aus mindestens 100 Aminosäuren und ist hoch komplex. So war man vor dem Zeitalter der modernen Biotechnologie darauf angewiesen, die begehrten Makromoleküle aus natürlichen Ressourcen zu gewinnen. Insulin wurde aus den Bauchspeicheldrüsen von Schweinen und Rindern isoliert, für den Hepatitis-B-Impfstoff benötigte man menschliches Blut. Daher konnten Ressourcen schon mal knapp werden, und die Produktion war stets potenziell bedroht.

Aufgrund der Herstellungsverfahren war es oft auch schwierig, die Qualität und Reinheit der Produkte sicherzustellen und damit deren Unbedenklichkeit für die Pa-tienten zu gewährleisten. Bekannt wurde die Übertragung der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit durch das Wachstumshormon Somatropin (kurz GH, growth hormon), das vor dem Zeitalter der Gentechnik den Hypophysen verstorbener Menschen entnommen werden musste.

Zudem ließen sich manche Proteine nicht in einer wünschenswerten Menge gewinnen. Hierzu gehörte beispielsweise das Erythropoetin aus Urin. Dialysepatienten benötigen das Hormon, um genügend rote Blutkörperchen bilden zu können. Geschieht dies nicht, leiden sie an bleierner Müdigkeit und Leistungsschwäche. Für den Jahresbedarf eines einzigen Dialysepatienten aus menschlichem Urin müssen 1,6 Millionen Liter aufgearbeitet werden. Heute sind diese Schwierigkeiten dank biotechnologischer Alternativen überwunden, und Protein-Präparate sehr viel reiner und sicherer geworden.

Zur Produktion von Biologika setzt die Pharmaindustrie Bakterien-, Hefe- oder Säugetierzell-Kulturen ein. Damit die Organismen oder Zellen den gewünschten Wirkstoff herstellen, wurde zuvor die Bauanleitung für das benötigte Protein in ihr Erbgut eingeschleust. Die eingefügte DNA-Sequenz stammt entweder aus anderen Organismen oder wurde in vitro künstlich neu zusammengesetzt. Die gezielte Kombination von DNA-Abschnitten bezeichnen Fachleute als Rekombination, die mit Hilfe dieser Technik gewonnenen Pharmazeutika als rekombinante Arzneimittel.

Maßgeschneiderte Moleküle

Obwohl auch die besonders großen und kompliziert aufgebauten monoklonalen Antikörper bis auf wenige Ausnahmen zu den rekombinanten Wirkstoffen zählen, werden sie in vielen Publikationen immer noch als eigene Arzneimittelgruppe aufgeführt. Der Durchbruch zu ihrer Massenproduktion gelang erst mit der Erfindung der sogenannten Hybridom-Technologie im Jahre 1975. Dabei werden antikörperproduzierende Zellen (B-Zellen) tierischen Ursprungs mit unsterblichen Myelomzellen, die dem gleichen Tier entnommen werden, zu sogenannten Hybridomzellen fusioniert. Danach testet man ihre Produktionstauglichkeit und legt von der am besten geeigneten Hybridomzelle anschließend eine Kultur an. Ihre Nachkommen produzieren völlig identische monoklonale (= von einem Zellklon gebildete) Antikörper. Als Nachteil hat sich herausgestellt, dass die B-Zellen bei der Hybridom-Technik zumeist einer immunisierten Maus oder Ratte entnommen werden und daher die Antikörper (Arzneimittelendung: -omab) in der Regel vollständig aus Tierprotein bestehen. Aufgrund der dadurch erfolgten Sensibilisierung des Patienten besteht die Gefahr schwerer anaphylaktischer Reaktionen, falls die Behandlung wiederholt wird. Heute produziert die Pharmaindustrie nur noch zwei zugelassene Präparate (Catumaxomab/Removab® bei maligner Bauchwassersucht, Besilesomab/Scintimun® als Diagnostikum) mit Hilfe von Hybridomzellen.

Anders sieht es bei den chimären Antikörpern aus. Je nach dem Ursprung eines solchen Antikörpers erhalten die Arzneimittel unterschiedliche Endungen: -ximab bedeutet, dass eine Kombination aus Tier- und Mensch-Protein vorliegt, humanisierte Antikörper sind erkenntlich an der Endung -zumab (Protein mit 5 bis 10 Prozent Tieranteil) und rein humane Antikörper an der Endung -umab. Diese Antikörper sind deutlich besser verträglich, auch ihre Halbwertszeit ist länger.

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper gehören zu den besonders erfolgreichen Biologika. Während natürliche Antikörper ausschließlich der Immunabwehr dienen, können monoklonale Antikörper völlig unterschiedliche Wirkungen besitzen. Manche von ihnen dienen sogar dazu, Immunreaktionen im Körper zu hemmen. Mit Antikörpern lassen sich Autoimmunerkrankungen wirksam behandeln, aber auch maligne Tumore, Asthma oder die feuchte Makuladegeneration. Ein Blick zurück zeigt ihre Erfolgsgeschichte: Im Jahr 2000 waren erst 7 monoklonale Antikörper in Europa zugelassen, derzeit sind bereits 25 Moleküle auf dem deutschen Markt.

Eng verbunden mit den monoklonalen Antikörpern ist der Begriff zielgerichtete Therapie (engl.: targeted therapy). Er beschreibt eine wichtige Eigenschaft der modernen Arzneimittel. Aufgrund ihrer komplexen dreidimensionalen Struktur wirken sie sehr spezifisch, das heißt, sie reagieren nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip ausschließlich mit ihrem Zielmolekül (target). So attackieren sie beispielsweise in der Krebstherapie überwiegend Tumorzellen und lassen gesunde Körperzellen unbehelligt. Mit Nebenwirkungen muss jedoch immer dann gerechnet werden, wenn auch gesunde Körperzellen das Zielmolekül der Antikörper auf der Zelloberfläche tragen.

Neues aus der Tumortherapie

Vor allem aus der Tumortherapie sind Biopharmazeutika nicht mehr wegzudenken. Sie verlängern die Überlebenszeit der Patienten beziehungsweise zögern die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung hinaus. Einige Antikörper gelten wegen ihres ungewöhnlichen Erfolgs gar als Blockbuster unter den Arzneimitteln. So verbessert der humanisierte Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) die Behandlungserfolge bei Brustkrebspatientinnen deutlich, wenn deren Tumor den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-2 (HER2) überexprimiert. Solche Tumore sind besonders aggressiv und waren vor Einführung des rekombinanten Arzneimittels nur sehr schwer zu therapieren. Bei bis zu 30 Prozent aller Brustkrebspatientinnen sind die Tumore HER2-positiv. Für sie bedeutet der monoklonale Antikörper einen echten Fortschritt. Trastuzumab dockt an die HER2/neu-Membranrezeptoren der Tumorzellen an und blockiert damit die Signalübertragung des Wachstumsfaktors. Auf diese Weise hemmt er die Vermehrung der Tumorzellen. Zudem kann Trastuzumab die Zerstörung der Krebszellen durch das Immunsystem einleiten.

Ein weiterer Blockbuster unter den Biologika ist das 2005 zugelassene Bevacizumab (Avastin®). Auch mit ihm wurde ein neues Wirkprinzip in die Tumortherapie eingeführt: die Antiangionese. Der monoklonale Antikörper richtet sich speziell gegen den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Ab einer gewissen Größe produzieren Tumore VEGF, damit sie überleben können. Die Ausschüttung von VEGF führt dazu, dass sich neue Gefäße bilden, die den Tumor mit Blut versorgen. Indem Bevacizumab an den Wachstumsfaktor bindet, kann dieser nicht mehr an die VEGF-Rezeptoren der Endothelzellen benachbarter Blutgefäße andocken und die Bildung neuer Gefäßsysteme für den Tumor wird gehemmt. Zugelassen ist Bevacizumab unter anderem zur Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms.

Desweiteren wurden antineoplastische (gegen maligne Tumore wirksam) Biopharmazeutika mit ganz unterschiedlichen Zielstrukturen entwickelt. Dazu gehören die Antikörper Cetuximab (Erbitux® gegen Kolorektal- und Plattenepithelkarzinome) und Panatumumab (Vectibix® gegen kolorektales Karzinom), die an den ­epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) binden, Ofatumumab (Arzerra® gegen chronische lymphatische Leukämie) und Rituximab (MabThera® gegen Lymphome, Leukämie und rheumatoide Arthritis), die sich spezifisch gegen das CD20-Molekül richten sowie Alemtuzumab (MabCampath® gegen chronische lymphatische Leukämie), das an das 21-28-KD-Glykoprotein auf der Zelloberfläche von Lymphozyten andockt.

Ein wichtiges Ziel biopharmazeutischer Arzneimittel ist der Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-alpha). Bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, Morbus Crohn oder Morbus Bechterew spielt er eine große Rolle. TNF-alpha ist ein Botenstoff, der von Makrophagen, Lymphozyten und anderen Zellen des Immunsystems gebildet wird, um Entzündungsprozesse zu steuern. So treibt er auch bei Autoimmunerkrankungen fortwährend entzündliche Reaktionen an.

Dämpfer fürs Immunssystem

Biologika können gezielt TNF-alpha abfangen und damit das Entzündungsgeschehen zum Abklingen bringen. Zur Verfügung stehen rekombinante Antikörper (Adalimumab, Golimumab/Simponi® und Infliximab), ein pegyliertes Antikörperfragment (Certolizumab-Pegol/Cimzia®) und ein rekombinanter TNF-alpha-Rezeptor (Etanercept/Enbrel®).

Der TNF-alpha-Blocker Adalimumab (Humira®) ist unter anderem zugelassen zur Therapie von Patienten mit rheumato-ider Arthritis (RA) oder Kindern mit juve-niler idiopathischer Arthritis, Infliximab ­(Remicade®) ebenfalls bei rheumatoider ­Arthritis sowie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Morbus Bechterew oder Psoriasis. In der Regel kombinieren die Ärzte die Antikörper mit Methotrexat. Andere Biopharmazeutika gegen rheumatische Erkrankungen modulieren dagegen die fehlgeleitete Immunantwort: Anakinra (Kineret®) schaltet den proinflammatorischen Botenstoff Interleukin 1 aus, Tocilizumab (RoActemra®) das Interleukin 6, Rituximab (MabThera®) bindet an das CD20-Antigen von B-Lymphozyten und sorgt so für deren Entfernung aus dem Blutkreislauf, und Abatacept (Orencia®) hemmt einen Signalweg, der T-Lymphozyten aktiviert. Die Biologika ermöglichen Patienten mit Rheuma mehr Beweglichkeit.

Medizinischen Fortschritt haben auch rekombinant hergestellte Immunmodulatoren gebracht, die im Gegensatz zu den bisher genannten Wirkstoffen das Immunsystem aktivieren. So ist es beispielsweise mit Alfa-Interferonen erstmals gelungen, Hepatitis C zu heilen.

Enzyme für seltene Krankheiten

Für Patienten mit seltenen Erkrankungen sind Biologika sogar überlebenswichtig. So bremst das biotechnologisch hergestellte Enzym Alpha-1,4-Glucosidase (Myozyme®) den oft tödlich verlaufenden Muskelschwund bei Patienten mit der seltenen Stoffwechselerkrankung Morbus Pompe. Außerdem ermöglicht die Enzymersatztherapie Kindern mit einer seltenen Stoffwechselerkrankung ein relativ normales Leben: Beispielsweise stehen für Morbus-Fabry-Patienten die rekombinanten Wirkstoffe Agalsidase alfa (Replagal®), Agalsidase beta (Fabrazyme®) und Imiglucerase (Cerezyme®) zur Verfügung sowie für Morbus-Gaucher-Patienten Velaglucerase alfa (Vpriv®). Ihre lebenslange Gabe ersetzt das fehlende körpereigene Enzym.

Hilfe bei Osteoporose

Auch in der Therapie des Knochenschwunds wächst die Bedeutung der Biopharmazeutika. Rekombinant hergestellte Nebenschilddrüsenhormone wie humanes Parathyroidhormon (Preotact®) und Teriparatid (Forsteo®) verbessern die Verfügbarkeit des Calciums, das zum Knochenaufbau dringend benötigt wird. Außerdem stimulieren die Biologika den Knochenaufbau, indem sie Osteoblasten aktivieren.

Einen neuen Wirkmechanismus in der Osteoporosetherapie bietet der monoklonale Antikörper Denosumab (Prolia®). Im Gegensatz zu den anderen Osteoporosemitteln hemmt er spezifisch den RANK-Liganden. Dieser Botenstoff fördert die Bildung, Funktion und Lebensdauer von Zellen, die für den Knochenabbau verantwortlich sind, der Osteoklasten. Ihre Aktivität steigt bei Frauen nach den Wechseljahren. Durch Bindung an den RANK-Liganden bremst Denosumab diesen Prozess. Nur zweimal pro Jahr muss der Antikörper subkutan injiziert werden. Zugelassen ist Denosumab für Frauen nach den Wechseljahren mit erhöhtem Frakturrisiko. Für Männer mit Prostatakarzinom, bei denen es therapiebedingt zum Knochendichteverlust kommt, ist der Antikörper bislang das einzig zugelassene Medikament gegen den Knochenschwund.

Mit zu den ältesten Biopharmazeutika gehören Proteine, die wie hämatopoetische Wachstumsfaktoren wirken. Dazu zählt der koloniestimulierende Faktor G-CSF, der die Bildung von Granulozyten anregt. Für Patienten, die eine Hochdosis-Chemotherapie benötigen, haben rekombinante Versionen des G-CSF (wie Filgrastim, zum Beispiel Neupogen®, Lenograstim/Granocyte®) völlig neue Behandlungsoptionen eröffnet. Erst ihr Einsatz ermöglicht diese lebensverlängernde Chemotherapie, beispielsweise bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom und einem hohen Rezidivrisiko. Da G-CSF die Ausschüttung von Vorläuferzellen der weißen Blutkörperchen beschleunigt, schützen die Bio­logika die Patienten vor Chemotherapie-bedingten schwerwiegenden Infektionen.

Bereits seit rund 20 Jahren stehen rekombinante Versionen des G-CSF und des hämatopoetischen Wachstumsfaktors Erythropoetin zur Verfügung. Die Substanz stimuliert die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments. Seit wenigen Jahren sind sie auch als Biosimilars (biopharmazeutisch hergestellte rekombinante Generika) erhältlich.

Rekombinante Impfstoffe

Fortschritte hat die Gentechnik auch für die Impfstoffherstellung gebracht. So lassen sich mit ihrer Hilfe impfwirksame Bestandteile von Erregern in großen Mengen gewinnen, bei denen die Massenproduktion mit konventionellen Mitteln nicht möglich ist. Zur Familie der Biologika gehören Aktivimpfstoffe gegen Hepatitis-B, Cholera, Grippeviren (H5N1, H1N1) und Pneumokokken. Zudem ermöglichen sie eine aktive Immunisierung gegen Humanpapillom- Viren (HPV), die an der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs beteiligt sind.

Ein weiterer rekombinanter Impfstoff gehört zu den Passivimpfstoffen. Er richtet sich gegen das RS(Respiratory synctial)-Virus, das vor allem Frühgeborenen gefährlich werden kann und bei Kindern häufig Schnupfen, Bronchitis oder auch Pseudokrupp auslöst.

Nur als Spritze oder Infusion

Trotz aller Erfolge stoßen auch Biopharmazeutika an Grenzen. Im Vergleich zu chemisch synthetisierten Pharmazeutika sind sie wahre Riesen und können meist die Membranen von Körperzellen nicht passieren. Außerdem müssen Biologika wegen ihrer Instabilität bei oraler Gabe in der Regel injiziert oder infundiert werden. Vor allem wenn sie täglich appliziert werden, müssen die Patienten, auch Kinder und ältere Menschen, den Umgang mit dem Arzneistoff und die Spritztechnik erlernen. Die Substanzen kommen oft als Trockensubstanz mit und ohne Lösungsmittel auf den Markt. Manche Hersteller produzieren auch Fertigspritzen, die fast immer im Kühlschrank gelagert werden müssen.

Dennoch steigt die Bedeutung der Biologika stetig. Dies belegen auch die Umsatzzahlen der Branche. Im Vergleich zu 2009 erhöhte sich ihr Umsatz innerhalb eines Jahres um rund 8 Prozent auf knapp 4,9 Milliarden Euro in 2010. »Der Anstieg ist darauf zurückzuführen, dass die Arzneimittel den Patienten einen deutlichen Benefit bringen und daher immer mehr Patienten Biopharmazeutika erhalten«, sagte Dr. Frank Mathias, Vorsitzender von vfa bio bei der Vorstellung des neuen Branchenreports Medizinische Biotechnologie 2011 in Berlin.

So ist es nur konsequent, dass etliche Pharmafirmen an weiteren Therapieoptionen forschen und zahlreiche neue Substanzen in Zukunft die Zulassung als Arzneimittel erhalten. Allein gegen Krebserkrankungen sind derzeit mehr als 100 Biopharmazeutika in der Entwicklung. /

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