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Analgetika

Starke und schwache Opioide

26.05.2014  16:25 Uhr

Von Ursula Sellerberg / Opioide sind die stärksten Schmerzmittel. Morphin, der Ausgangsstoff für viele nachfolgende Derivate, wurde vor mehr als 200 Jahren erstmals aus Opium isoliert. Heute können Ärzte zur Schmerzlinderung zwischen starken und schwachen Opioiden wählen.

Opioid-Rezeptoren befinden sich im ZNS und an peripheren Nerven. Diese Rezeptoren werden von den verschiedenen Opioid-Analgetika entweder vollständig oder teilweise aktiviert oder aber gehemmt. Der für die Schmerztherapie wichtigste Opioid-Rezeptor ist der µ-Rezeptor, heute auch MOR (= µ-Opioid-Rezeptor) genannt. Neben der Schmerzhemmung werden über MOR auch viele Nebenwirkungen der Opioide wie Sedierung und Atemdepression vermittelt. Die erwünschten und unerwünschten Wirkungen lassen sich also nicht voneinander trennen. Neben dem µ-Rezeptor sind auch die κ- und δ-Rezeptoren bekannt, die auch als KOR beziehungsweise DOR bezeichnet werden. Im Jahr 1994 wurde zudem ein sogenannter ORL-(Opioid-Receptor-Like)Rezeptor identifiziert.

An den Opioid-Rezeptoren greifen natürlicherweise körpereigene Botenstoffe an, die sogenannten Endorphine (abgeleitet von »endogene Morphine«). Endorphine werden ausgeschüttet bei Schmerzen, Entzündungen, starker körperlicher Belastung wie Leistungssport sowie in der Schwangerschaft. Auch die Cannabinoide, zum Beispiel das Tetra­hydrocannabinol (THC) aus Haschisch, binden an MOR. Sie können die Effekte von Opioiden stabilisieren, wenn deren Wirkung nachlässt.

Verschreibungspflichtig oder BTM

Die einzelnen Wirkstoffe unterscheiden sich zum einen dadurch, an welchen Opioid-Rezeptoren sie wie stark angreifen (pharmakodynamische Unterschiede) und zum anderen dadurch, wie schnell sie vom Körper aufgenommen und verstoffwechselt werden (pharmakokinetische Unterschiede). Pharmakologen teilen die verschiedenen Arzneistoffe in schwach wirksame (Stufe 2) und stark wirksame (Stufe 3) Opioide ein. Schwach wirksame Opioide sind unter anderem Codein, Dihydrocodein, Tilidin und Tramadol. Das Missbrauchs­potenzial dieser Substanzen ist im Vergleich zu den starken Opioiden gering. Deshalb sind die Arzneistoffe meist »nur« verschreibungspflichtig. Allerdings gibt es Ausnahmen: Die unretardierten Arzneiformen von Tilidin fallen unter das Betäubungsmittelgesetz, die retardierten nicht.

Alle Opioide werden in der Leber abgebaut. Dabei entstehen teilweise wirksamere Metabolite. Ist die Leberfunktion des Patienten gestört, können sich die Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide verstärken. Gleiches gilt bei Störungen der Nierenfunktion, wenn aktive Metabolite sehr viel langsamer ausgeschieden werden.

Die therapeutische Breite der Opioide ist gering. Daher kommt es leicht zu Über- oder Unterdosierungen. Besonders bei älteren Patienten muss der Arzt die Dosierung sehr sorgfältig festlegen. Wenn ein Patient das Arzneimittel längere Zeit einnimmt, kommt es häufig zu einer Toleranzentwicklung, sodass eine höhere Dosis erforderlich wird. Allerdings ist das nur in Grenzen möglich: Wenn der Arzt die Dosis immer weiter erhöht, nimmt ab einer bestimmten Wirkstoffmenge die erwünschte Wirkung nicht mehr zu (Ceiling-Effekt) – stattdessen steigen die Nebenwirkungen wie Verstopfung und Brechreiz.

Aus der Gruppe der schwachen Opioide werden Tramadol und die Kombination aus Tilidin plus Naloxon am häufigsten verordnet. Tramadol wirkt nur teilweise über den MOR, es hemmt zudem über andere Mechanismen die Wiederaufnahme der Botenstoffe Serotonin und Noradrenalin. Deshalb sind die erwünschten und unerwünschten Wirkungen schwächer als bei anderen Opioiden. Tramadol führt jedoch häufig zu Übelkeit und Erbrechen. Wird Tramadol mit anderen Arzneimitteln kombiniert, die die Serotonin-Aufnahme hemmen, kann das sogenannte Serotoninsyndrom mit den Symptomen Verwirrtheit, Unruhe oder Fieber auftreten.

Zu den stark wirksamen Opioiden gehören unter anderem Morphin, Fentanyl, Oxycodon, Hydromorphon, Piritramid (Dipidolor®), Pethidin (Dolantin®) und Tapentadol (Palexia®). Bei allen stark wirksamen Opioiden besteht nicht nur ein gesteigertes Risiko für verschiedene Nebenwirkungen, auch das Missbrauchspotenzial ist bei diesen Substanzen deutlich erhöht. Deshalb unterliegen die Arzneistoffe der Betäubungsmittel-(BTM)-Verordnung und dürfen nur gegen ein BTM-Rezept abgegeben werden.

Die starken Opioide Nalbuphin (Nalpain®) und Buprenorphin (Temgesic®) gehören zur Gruppe der Partialagonisten, sie besitzen sowohl agonistische als auch antagonistische Eigenschaften. Zudem haben sie zu manchen Untergruppen der Rezeptoren nur eine geringe Affinität, was insgesamt das Missbrauchs- und Nebenwirkungspotenzial verringert. Das Rauschgift Heroin – chemisch Diacetylmorphin oder Diamorphin – ist ebenfalls ein starkes Opioid, wird jedoch wegen seines hohen Suchtpotenzials in Deutschland nicht zur Schmerzlinderung eingesetzt.

Aus der Gruppe der starken Opioide verordnen Ärzte am häufigsten Fentanyl und Oxycodon. Fentanyl kann nicht peroral gegeben werden, da es bei der ersten Leberpassage fast vollständig abgebaut wird. Daher wird es über die Haut oder die Mund- beziehungsweise Nasenschleimhaut appliziert. Außerdem dient Fentanyl als Schmerzmittel bei Narkosen.

Auch einige starke Opioide wirken außer über die Opioid-Rezeptoren zusätzlich über andere Mechanismen. So hemmt zum Beispiel Tapentadol die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Daher wird dieser Wirkstoff auch bei starken Schmerzen mit nozizeptiven und neuropathischen Anteilen eingesetzt.

Kombination mit Hemmstoffen

In einigen Fertigarzneimitteln sind Opioide mit Substanzen kombiniert, die die Wirkung der Opioide teilweise oder ganz aufheben. Eingesetzt werden dazu die Antagonisten Naloxon und Naltrexon, zum Beispiel Tilidin plus Naloxon (Valoron®, im Verhältnis 12,5:1) Durch die Kombination soll eine missbräuchliche Anwendung von Tilidin verhindert werden: Nimmt ein Patient das Kombinationsarzneimittel bestimmungsgemäß peroral ein, wird Naloxon in der Leber fast vollständig ab­gebaut, sodass seine antagonistische Wirkung entfällt. Wird das Medikament jedoch gespritzt, hemmt Naloxon den Opioid-Rezeptor und es löst sofort Entzugssymptome aus. Diese Strategie funktioniert auch bei einer absichtlichen peroralen Überdosierung. Dann kann die Leber nicht mehr das gesamte Naloxon abbauen, sodass genug ins Blut gelangt, um die erwünschte Wirkung des Tilidins aufzuheben. Andere Fertigarzneimittel enthalten Oxycodon plus Naloxon (Targin®, Verhältnis 2:1). Die Kombination mit Naloxon soll in diesem Fall die Nebenwirkung Verstopfung verhindern.

In manchen Fällen verordnen Ärzte ausschließlich einen Opioid-Antagonisten, zum Beispiel um eine durch Opioide verursachte Atemhemmung oder Verstopfung aufzuheben. In diesem Fall muss der Arzt den Hemmstoff vorsichtig dosieren, denn durch dessen Gabe wird auch die schmerzlindernde Wirkung des Opioids aufgehoben. Ein Derivat des Naltrexons, das Methylnaltrexon (Relistor®), ist als Injektionslösung gegen Opioid-bedingte Verstopfung zugelassen.

Opiodrotation oder Wechsel der Darreichungsform

Verordnet der Arzt einem Patienten mit starken Schmerzen über längere Zeit ein und dasselbe Opioid, verliert die Substanz nach und nach einen Teil ihrer Wirkung. Erhöht er als Konsequenz die Dosis, nehmen allein die Nebenwirkungen zu. Eine Alternative zur Dosissteigerung ist der Wechsel zu einem anderen Opi­oid, auch Rotation oder Switch genannt. Alternativ dazu kann er auch die Darreichungsform wechseln, zum Beispiel von der peroralen Gabe zu Schmerzpflastern oder von Schmerzpflastern zur parenteralen Applikation übergehen.

Doch Vorsicht, jeder Wechsel ist anspruchsvoll: Zum einen muss der Arzt Über- und Unterdosierungen vermeiden. Das ist schwierig, da sich die individuell benötigte Dosis im Lauf der Behandlung verändert. Zum anderen muss er die Dosis korrekt umrechnen. Allerdings sind nicht immer Arzneimittel mit passenden Äquivalenzdosierungen verfügbar.

Über die verschiedenen Darreichungsformen der Opioid-Wirkstoffe informiert der fünfte Teil der Serie in der Juli-Ausgabe von PTA-Forum. /