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Repositioning

Das zweite Leben eines Wirkstoffs

09.05.2016  10:57 Uhr

Von Ursula Sellerberg / Die Indikation, für die ein Arzneistoff entwickelt wurde, bleibt nicht immer seine einzige. Einige Wirkstoffe bekommen ein zweites Leben, weil sie auch gegen ­andere Krankheiten helfen. Die beiden in der Fachliteratur ­gebräuchlichen englischen Begriffe für die Suche nach neuen Anwendungsgebieten bei bewährten Arzneistoffen sind »Repositioning« oder »Repurposing«.

Entdeckt werden die neuen Indikationen entweder durch Zufall, zum Beispiel wenn während einer klinischen Studie eine »erwünschte« Nebenwirkung auftritt. Zunehmend ist das Repositioning das Ergebnis systematischer Suche, etwa wenn tausende von Substanzen an Rezeptoren getestet werden. Darüber hinaus suchen Wissenschaftler weltweit in Computersimulationen nach Wirkstoffen, die zu einer speziellen menschlichen Zielstruktur passen.

Ein Beispiel für ein »Indikations-Recyc­ling« ist die Acetylsalicylsäure (ASS). Anfangs wurde der Wirkstoff nur gegen Schmerzen und Fieber eingesetzt, erhielt aber in der Zwischenzeit als zweite Indikation die Thromboseprophylaxe. Zugelassen ist ASS aktuell für beide Indikationen, allerdings in unterschiedlichen Dosierungen.

In anderen Fällen sind die Wirkstoffe in der ersten Indikation gescheitert und nur zur Behandlung der zweiten Krankheit zugelassen. Das bekannteste Beispiel dafür ist Sildenafil. Ursprünglich war dieser Wirkstoff zur Therapie der Angina pectoris vorgesehen. Erst in den klinischen Studien stellte sich heraus, dass er gegen Erektionsstörungen (Viagra®) hilft. Heute dürfen Ärzte Sildenafil zusätzlich gegen Lungenhochdruck (Revatio®) verordnen.

Thalidomid gegen Krebs

Der Wirkstoff Thalidomid hat wegen des Contergan®-Skandals in den Jahren 1957 bis 1961 traurige Berühmtheit erlangt. Das damals rezeptfreie Schlafmittel führte bei Ungeborenen unter anderem durch Hemmung von Wachstumsfaktoren dazu, dass die Babys mit nur unvollständig oder gar nicht ausgebildeten Gliedmaßen zur Welt kamen. Weltweit sind schätzungsweise 10 000 Menschen von dieser dramatischen Nebenwirkung betroffen. Das Arzneimittel wurde in der Folge vom Markt genommen.

Heute ist Thalidomide Celgene® gegen das multiple Myelom, eine Krebserkrankung des Knochenmarks, zugelassen. Der Wirkstoff ist das Thalidomid. Es soll die Entwicklung von Krebszellen blockieren und bestimmte Zellen des Immunsystems dazu veranlassen, die Krebszellen anzugreifen. Diese beiden Mechanismen können dazu beitragen, das Fortschreiten des multiplen Myeloms zu verlangsamen.

Wegen der bekannten fruchtschädigenden Nebenwirkungen unterliegt Thalidomid sehr strengen Sicherheitsauflagen. Ärzte dürfen es nur nach einem speziellen Programm verschreiben, »das den Kontakt des Ungeborenen mit dem Arzneimittel verhindern soll«, so die Europäische Zulassungsbehörde EMA. Dazu gehört auch, dass sie es nur auf einem besonderen Rezeptblatt, dem sogenannten T-Rezept, verordnen dürfen. Diese Rezepte müssen innerhalb von sechs Tagen nach der Ausstellung beliefert werden, danach ist das Rezept ungültig. Außerdem muss das Apothekenteam die Durchschläge der belieferten T-Rezepte wöchentlich an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) schicken.

Kosmetischer Effekt

Mitunter wird das Repositioning auch für medizinisch-kosmetische Zwecke genutzt. Ein Beispiel ist der Arzneistoff Bimatoprost. Augentropfen mit diesem Wirkstoff (Lumigan®) wurden gegen Glaukom entwickelt. Das Prostaglandin-Analogon soll den erhöhten Augeninnendruck senken. Eine bekannte Nebenwirkung, die sehr häufig, das heißt, bei mehr als 1 von 10 Patienten, auftritt, ist – neben geröteten Augenlidern und juckenden Augen – das Wachstum der Wimpern. Diese Nebenwirkung können Menschen in den USA und Kanada medizinisch-kosmetisch nutzen, jedoch unter der Voraussetzung, dass ein Arzt eine Wachstumsstörung der Wimpern diagnos­tiziert hat. Dann kann er die rezeptpflichtigen Augentropfen Latisse® verordnen. In Deutschland ist Lumigan® zugelassen, nicht aber Latisse®.

Gegen Blutschwamm

Seit Langem wird Propranolol als Betablocker gegen Bluthochdruck und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. Im Jahr 2014 erhielt der Wirkstoff die Zulassung für eine neue Indikation: Propranolol (Hemangiol®) hilft Säuglingen mit einem Blutschwamm (Hämangiom). Manche Neugeborene entwickeln vor allem in den ersten Tagen und Monaten Hämangiome an Kopf und Hals. Nur wenige Hämangiome verursachen Komplikationen wie Geschwüre, Narben oder Blutungen, die meisten sind ungefährlich. Als Wirkprinzip des Propranolols wird angenommen, dass es die Durchblutung des Hämangioms verringert und somit dessen Wachstum hemmt.

Wie bei der Blutdrucksenkung wird das Propanolol zweimal täglich geschluckt. Unterschiede gibt es in der Darreichungsform: Fertigarzneimittel mit Propranolol gegen Herzkrankheiten sind feste Oralia (Tabletten, Filmtabletten, Kapseln) mit einer Einzeldosis zwischen 10 und 160 Milligramm. Hemangiol® ist eine Lösung und enthält 3,75 Milligramm pro Milliliter. Das Arzneimittel wird bei Neugeborenen nach dem Körpergewicht dosiert. Die Anfangsdosis liegt bei 1, die Erhaltungsdosis bei 3 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht.

Vorteile und Nachteile

Das Repositioning hat Vor- und Nachteile. Aus Sicht des Verbands der forschenden Arzneimittelhersteller (vfa) ist ein Vorteil, dass die Erfolgschancen für Projekte mit bewährten Wirkstoffen höher sind als für solche mit noch nicht zugelassenen Wirkstoffen. Denn hinsichtlich ihres Neben- und Wechselwirkungsprofils sind die alten Wirkstoffe schon sehr gut erforscht und wurden für handhabbar befunden. So lange die Art der Einnahme und die gewählte Dosis gleich bleiben, kann die erneute Erprobung mit gesunden Freiwilligen (die sogenannte Phase I der klinischen Erprobung) entfallen, denn diese dient in erster Linie der Überprüfung des toxikologischen Risikos und der Pharmakokinetik. Somit ist die Entwicklungszeit insgesamt kürzer.

Anders sieht es allerdings aus, wenn mit der neuen Anwendung andere Körperregionen erreicht werden als bei der Erstindikation oder wenn mit höheren Dosierungen gearbeitet wird. Dann ist eine neue Phase I erforderlich. Die besonders kostspieligen klinischen Studien der Phase II und III mit Erkrankten müssen für die neue Indikation in jedem Fall auch bei bekannten Wirkstoffen in vollem Umfang durchgeführt werden.

Nachteilig beim Repositioning ist laut vfa, dass das betreffende Medikament meist kaum noch Patentschutz hat. Deshalb bleibt dem Hersteller wenig Zeit, um die Entwicklungskosten durch Einnahmen aus dem Exklusiv­vertrieb zu refinanzieren. Aus Sicht der pharmazeutischen Unternehmen ist die Situation günstiger, wenn die neue Anwendung eine ganz andere Darreichungsform erfordert, die dann wiederum unter Patentschutz fällt.

In der Schweiz wurde aktuell eine andere Regelung verabschiedet: Im Nachbarland erhalten Unternehmen, die einen bekannten Wirkstoff für eine neue Indikation zulassen, einen Unterlagenschutz von 10 Jahren. In dieser Zeit dürfen keine entsprechenden Generika auf den Markt gebracht werden. In Deutschland und anderen EU-Ländern wird der Unterlagenschutz nur in Ausnahmefällen um höchstens ein Jahr verlängert. /

Wirkstoff Ursprünglich entwickelt gegen Neues Anwendungsgebiet Bemerkung
Acetylsalicylsäure Schmerzen, Fieber Thromboseprophylaxe Zulassung für beides (unterschiedliche Dosis)
Clonidin Schnupfen Bluthochdruck, Schmerzen Gescheitert im ersten Anwendungsgebiet
Doxepin Depression Schlafstörungen Zulassung für beides
Doxylamin Allergien Schlafstörungen Zulassung für beides
Fenoterol Asthma Hemmung der Wehentätigkeit Zulassung für beides
Finasterid Gutartige Prostata­vergrößerung Haarverlust (Haupthaar) Zulassung für beides
Fluoxetin Bluthochdruck Depression Gescheitert im ersten Anwendungsgebiet
Propranolol Bluthochdruck Hämangiom Zulassung für beides
Raloxifen Verhütung Osteoporose Gescheitert im ersten Anwendungsgebiet
Sildenafil Angina pectoris Erektionsstörungen Gescheitert im ersten Anwendungsgebiet

Nebenwirkung wird eigenes Anwendungsgebiet (Beispiele)
Quelle: Verband forschender Arzneimittelhersteller e.V. (vfa)