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Phenylketonurie

Verbotene Proteine

09.05.2017  11:51 Uhr

Von Edith Schettler / Die Phenylketonurie zählt zu den seltenen Erkrankungen: Im Jahr 2014 wurde sie bei 70 Säuglingen in Deutschland festgestellt. Dass Ärzte die Krankheit heute bereits am dritten Lebenstag erkennen können, ist für die Betroffenen und ihre Familien ein großes Glück, denn mit einer konsequenten Diät bleiben die gefürchteten Gehirnschäden weitestgehend aus.

Dem norwegischen Arzt Ivar Asbjørn Følling (1888-1973) fiel im Jahr 1939 auf, dass der Urin eines geistig behinder­­­ten Geschwisterpaares ungewöhnlich roch, ähnlich wie Mäusekot. Mit chemischen Nachweismethoden fand er in dem Urin Ketonkörper, die er als Phenylbrenztraubensäure identifizierte. Anschließend wies er diese Substanz auch im Urin weiterer Patienten in Pflegeeinrichtungen für geistig behinderte Kinder nach. Følling bezeichnete die Erkrankung als »Imbecillitas phenylpyruvica« (Phenylbrenztraubensäure-Schwachsinn). Später setzte sich der Name »Phenylketonurie« durch, der auf der Keton-Eigenschaft der Phenylbrenztraubensäure basiert.

Fehlendes Enzym

Følling war im Verlauf seiner Untersuchungen darauf gestoßen, dass die Phenylketonurie (PKU) familiär gehäuft vorkommt. Tatsächlich wird die Erkrankung autosomal-rezessiv vererbt. Sie tritt also auf, wenn beide Elternteile die Erbanlagen tragen. Statistisch gesehen ist jeder 50. Mensch weltweit Träger der Erbanlage für eine Phenylketonurie. In Kulturen mit vielen Ehen unter Blutsverwandten kommt die Krankheit mit einer Häufigkeit von 1 : 6500 vor, in den westlichen Industrieländern hingegen beträgt die Häufigkeit nur 1 : 10 000.

Menschen mit dieser Stoffwechsel­erkrankung fehlt das Enzym Phenylalaninhydroxylase (PAH) oder es ist in zu geringer Menge vorhanden. PAH bildet­ aus der für den Menschen essenziellen Aminosäure Phenylalanin die nicht essenzielle Aminosäure Tyrosin, einen Ausgangsstoff für die Biosynthese von Schilddrüsenhormonen, Melanin und Dopamin. Für die Synthese dieses Enzyms ist das sogenannte PAH-Gen auf dem Chromosom 12q zuständig. Verändert sich die Struktur dieses Abschnitts durch Mutationen, kann PAH gar nicht oder kaum mehr synthetisiert werden.

Dann häuft sich im Körper das normalerweise von diesem Enzym um- oder abgebaute Substrat an, weil der natürliche Weg der Biotransformation blockiert ist. Deshalb fällt bei der Phenylketonurie Phenylalanin in großen Mengen an. Normalerweise befinden sich im Blut 1 bis 2 mg/dl davon, bei der PKU steigt der Phenylalanin-Spiegel auf bis zu 30 mg/dl. Im Gegenzug fehlt Tyrosin, weil das Phenylalanin nicht mehr dazu umgewandelt wird. Den Überschuss an Phenylalanin entsorgt der Körper über alternative Stoffwechselwege, indem er es zu Phenylacetat, Phenyllactat und Phenylbrenztraubensäure umsetzt. Diese hydrophilen Abbau­produkte werden mit dem Harn eliminiert, ebenso ein Teil des im Blut vorhandenen Phenylalanins. Das erklärt auch den für die Krankheit typischen Geruch des Urins, der Følling auf die Spur der Erkrankung brachte.

Schäden des ZNS

Bisher sind rund 400 Varianten des Gendefekts bekannt, entsprechend vielfältig ist auch der Schweregrad der Erkrankung. Je nach Restaktivität der PAH unterscheiden Ärzte drei Grade: die klassische PKU, die milde PKU und eine milde Hyperphenylalaninämie. Ist das Enzym selbst nicht betroffen, sondern sein Kofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4), liegt eine atypische PKU vor.

Die Symptome der Erkrankung resul­tieren einerseits aus dem Überschuss an Phenylalanin und seinen unphysio­logischen Abbauprodukten, andererseits aus dem Mangel an Tyrosin. Sie betreffen vor allem das Zentrale Nervensystem. Körperlich entwickeln sich die meisten Kinder weitestgehend normal, auch die Lebenserwartung bleibt unbeeinflusst.

Die hohen Phenylalanin-Blutspiegel schädigen das Gehirn jedoch vom ersten Lebenstag an, da die aromatische Aminosäure die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Unter ihrem Einfluss entwickelt sich das Gehirn verzögert, messbar an einer geringeren Hirnmasse und einem verkleinerten Schädel. Bereits im vierten Lebensmonat zeigen sich die neurologischen Schäden, die in der Regel eine geistige Behinderung nach sich ziehen. Bei jedem vierten Kind führen diese Schäden zu Epilep­sien. Kinder mit einer unbehandelten PKU zeigen Verhaltensstörungen, wie Hyperaktivität, Aggressionen, autis­tische Züge und den Drang zur Selbstverstümmelung.

Mangelt es an Tyrosin, können keine Tyrosin-haltigen Proteine gebildet werden. Weil Melanin fehlt, sind die Patienten sehr hellhäutig, blond, sie haben blaue oder rote Augen. Fehlendes Dopamin führt zu Parkinson-ähnlichen Symptomen. Die Kinder können nicht richtig gehen, ihre Muskeln zittern und sind teilweise gelähmt. Eine Hypothyreose aufgrund des Mangels an Thyroxin und Tyramin beeinträchtigt die körperliche und geistige Leistungsfähigkeit, wenn sie nicht behandelt wird.

Möglichst frühe Diagnose

Je früher der Arzt die Krankheit diagnostiziert, umso besser stehen die Chancen für den Säugling, sich normal zu entwickeln. Beginnt die Behandlung erst, wenn klinische Symptome auf­treten, sind Teile des Gehirns bereits irreversibel geschädigt.

Aus diesen Überlegungen heraus führte der Mikrobiologe Robert Guthrie (1916-1995) im Jahr 1963 in den Vereinigten Staaten von Amerika den ersten Bluttest auf Phenylalanin als Vorsorgeuntersuchung für Neugeborene ein. Dieser Test war der Beginn des heute weltweit anerkannten Neugeborenen-Screenings, und es dauerte nur wenige Jahre, bis Kliniken Müttern diese wichtige Untersuchung anboten. Vorreiter für Deutschland waren Niedersachsen und Nordrhein-Westfalen: Hier fanden 1964 die ersten Tests statt. In der ehemaligen DDR wurden im Jahr 1969 die Guthrie-Tests per Verordnung flächendeckend eingeführt, im Jahr 1971 dann auch auf freiwilliger Basis in der gesamten Alt-Bundesrepublik.

Dieser Test erfordert nur kleinste Blutmengen, die auf Filterpapier aufgebracht und getrocknet werden. Danach bestimmen Labormitarbeiter mikrobiologisch mit Hilfe von Bacillus subtilis die in der Blutprobe vorhandene Menge an Phenylalanin. Dafür stanzen sie ein definiertes Stück der getrockneten Probe aus und legen es auf ein mit Bacillus subtilis beimpftes und mit dessen Hemmstoff 2-Thienylalanin versetztes Nährmedium. Da Phenylalanin den Hemmstoff unterdrückt, lassen sich an Hand des einsetzenden Wachstums der Mikroorganismen Rückschlüsse auf die Höhe des Phenylalaninspiegels im Blut ziehen.

Im Jahr 2001 löste in Deutschland die Tandem-Massenspektroskopie als von den Krankenkassen finanziertes Verfahren den nicht immer zuverläs­sigen Guthrie-Test ab. Ohne Mehraufwand können damit auch andere behandelbare Stoffwechselstörungen im gleichen Analysengang erfasst werden. Dank dieser Vorsorgeuntersuchung kennen viele Ärzte in Deutschland heute die Symptome der PKU fast nur noch aus Lehrbüchern.

Strenge Diät

Nach der Diagnose PKU erhält das Neugeborene sofort eine phenylalaninfreie Diät. Bereits in den 1950er-Jahren entwickelte der deutsche Kinderarzt Horst Bickel (1918-2000) eine Nahrung aus von Phenylalanin gereinigtem Kasein. Mindestens bis zum Abschluss der Gehirnentwicklung im zehnten Lebensjahr durften die Patienten nur diese Nahrung erhalten. Fleisch, Fisch, Milch, Eier, Nüsse und Hülsenfrüchte waren streng verboten. Pflanzliche, eiweißarme Nahrung in Maßen, etwa ein Apfel pro Tag, war erlaubt. Geschmacklich erinnerte die Diät an Sojasoße – für die Familien war es ein Kraftakt, das konsequent durchzuhalten. Trotzdem: Bickel hat unzählige Kinder vor einem schlimmen Schicksal bewahrt. Ihm ist es zu verdanken, dass sich der Guthrie-Test etablieren konnte, denn ohne praktische Konsequenz wäre das alleinige Wissen um die Krankheit nutzlos gewesen.

Heute bekommen betroffene Säuglinge direkt nach der Diagnose eine individuell festgelegte Menge phenylalaninfreie Flaschennahrung. Im Anschluss an diese kleine Mahlzeit und zusätzlich nachts können die Kleinen gestillt werden, bis sie satt sind. Im fünften Lebensmonat erweitern genau berechnete Obst- und Gemüsemahl­zeiten den Speiseplan. Ab dem zweiten Lebenshalbjahr dürfen die Kinder zusätzlich eiweißarme Spezialprodukte wie Teigwaren und Brot essen. Alle notwen­digen Aminosäuren, Vitamine, Mineralien und Spurenelemente liefern phenylalaninfreie Formula-Nahrungen. Mit Obstbrei oder Kakao können Eltern deren unangenehmen Geschmack überdecken.

Tabellen als Hilfsmittel

Mediziner empfehlen, die Diät ein Leben lang aufrecht zu erhalten. Die betroffenen Jugendlichen oder Erwachsenen entwickeln nach Diätfehlern recht schnell Beschwerden wie Hautausschläge, neurologische Probleme oder Konzentrationsstörungen. Erwachsene Patienten berechnen anhand von Tabellen den Phenylalanin-Gehalt ihrer Nahrung. Sie sollten pro Tag maximal 450 bis 1000 mg zu sich nehmen. Gefahr bedeuten mit Aspartam gesüßte Lebensmittel, weil der Körper den Süßstoff in Phenylalanin umwandelt.

Für Patienten mit einer Restakti­vität an Phenylalaninhydroxylase gibt es seit dem Jahr 2009 ein Arzneimittel (Sapropterin, Handelsname Kuvan®), das den Kofaktor BH4 enthält. Dieser erhöht die Aktivität des Enzyms, sodass mehr Phenylalanin abgebaut wird. Damit können diese Patienten ihre Diät lockern oder bei milden Verlaufsformen der PKU ganz aufgeben.

Patienten mit PKU werden in Spezial­ambulanzen betreut. Dort wird auch der Phenylalaninwert des Blutes regelmäßig überwacht. /