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Mammakarzinom

Zytostatika gegen Brustkrebs

23.09.2011
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Von Claudia Borchard-Tuch / In den letzten Jahrzehnten haben sich die Überlebenschancen für Patientinnen mit Brustkrebs deutlich verbessert. Diese Entwicklung führen Experten zum einen auf effektivere Methoden der Früherkennung wie das Mammographie-Screnning und den Ultraschall zurück, zum anderen auf verbesserte Behandlungsmethoden durch neue wirksamere Therapeutika.

»Leben wär’ eine prima Alternative«, so lautet der Titel eines Buches mit Tagebuchaufzeichnungen und Briefen von Maxie Wander. Die österreichische Schriftstellerin starb im November 1977 im Alter von nur 44 Jahren an Brustkrebs. Ihre schwere Erkrankung wurde zu spät erkannt. Veröffentlicht hat die Aufzeichnungen ihr Mann Fred Wander im Jahr 1980.

Heute, nach fast 35 Jahren, sieht die Situation der betroffenen Frauen positiver aus. Frühzeitig erkannt, ist Brustkrebs meist heilbar, die Sterblichkeit geht daher zurück. Inzwischen nutzen viele Frauen regelmäßig die Krebsfrüherkennung, deren Kosten die gesetzlichen Krankenkassen ab dem 30. Lebensjahr übernehmen. Anspruch auf eine Mammographie im Rahmen eines Screening-Programms haben Frauen zwischen 50 und 69 Jahren alle zwei Jahre. Früherkennung ist wichtig: Haben die Krebszellen die Grenzen der Milchgänge noch nicht durchbrochen, was Mediziner als ductal carcinoma in situ (DCIS) bezeichnen, ist die Überlebenschance der Frau hoch.

Doch an einer Tatsache konnten bisher weder Frühdiagnose noch Therapie etwas ändern: Noch immer ist das Mammakarzinom die häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Jährlich diagnostizieren Mediziner in Deutschland etwa 57 000-mal Brustkrebs – eine hohe Zahl. Nach der Diagnose muss die Erkrankung sofort behandelt werden. Welche Therapie der Arzt wählt, hängt unter anderem vom Stadium des Tumors ab. Bei lokal begrenztem Brustkrebs und bei DCIS kann er die Brust erhalten. Eine Amputation ist dann nicht zu vermeiden, wenn sich Tumorgewebe an mehreren Stellen der Brust befindet. Auf die Operation folgt oft eine Bestrahlung, beispielsweise bei Frauen mit sehr großen Tumoren. Anschließend wird den meisten Patientinnen eine Chemotherapie empfohlen.

Rückfallrisiko abschätzen

Je nach Zeitpunkt der Chemotherapie wird zwischen neoadjuvanter, adjuvanter und palliativer Therapie unterschieden. Sind die Tumoren groß oder wachsen sie schnell, wird die Chemotherapie der Operation vorangestellt. Mediziner bezeichnen dies als neoadjuvante Therapie. So soll der Tumor deutlich verkleinert werden, damit der Chirurg ihn leichter vollständig entfernen kann. Manchmal ermöglicht die neoadjuvante Therapie, dass die Brust bei der Operation erhalten bleibt.

Von einer adjuvanten (unterstützenden) Chemotherapie sprechen Mediziner, wenn diese nach der Operation erfolgt. Sie soll auch winzige Metastasen oder noch im Körper zirkulierende Krebszellen bekämpfen und so das Risiko eines Rückfalls oder einer Metastasierung senken. Wenn das Rückfallrisiko der Patientin nachgewiesenermaßen niedrig ist, kann diese Behandlung entfallen. Ist die Konzentration der Biomarker im Tumorgewebe niedrig, in diesem Fall des Plasminogenaktivators vom Urokinasetyp (uPA) und seines Inhibitors PAI-1 (Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1), bedeutet dies ein niedriges Risiko.

Chemotherapieregime bei Brustkrebs

  • FEC: 5-Fluorouracil + Epirubicin + Cyclophosphamid
  • FAC: 5-Fluorouracil + Doxorubicin + Cyclophosphamid
  • TAC: Docetaxel + Doxorubicin + Cyclophosphamid
  • EC-P(D): Epirubicin + Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel oder Docetaxel
  • FEC-Doc: 5-Fluorouracil + Epirubicin + Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel
  • TC: Docetaxel-Cyclophosphamid

Die palliative Chemotherapie kommt bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom zum Einsatz, bei denen eine Heilung nicht mehr möglich ist. Sie soll vor allem die Beschwerden der Patientinnen mildern und ihre Lebensqualität verbessern. Darüber hinaus kann die palliative Therapie lebensverlängernd wirken.

Angriffspunkte der Zytostatika

Da sich Tumorzellen im Unterschied zu normalen Zellen ungebremst vermehren, zielt die zytostatische Therapie darauf ab, Stoffwechselvorgänge, die an dieser Zellvermehrung beteiligt sind, zu hemmen beziehungsweise tumorspezifische Zellstrukturen zu zerstören. Verschiedene Gruppen von Zytostatika greifen in unterschiedliche Phasen des Zellzyklus ein. Gute Erfolge in der adjuvanten Therapie erzielen Kombinationen verschiedener Wirkstoffe. Mehrere Arzneistoffe einzusetzen, hat den Vorteil, dass die Gesamtwirkung gesteigert werden kann, ohne gleichzeitig die Toxizität zu erhöhen. Zur Behandlung des Brustkrebs haben sich Alkylantien, Anthrazykline, Antimetabolite, Mitosehemmstoffe, Hormonantagonisten und Antikörper bewährt (siehe Tabelle).

Zytostatika gegen Mammakarzinome

Substanzgruppe Wirkmechanismus/Wirkort Beispiel
Alkylantien DNA Cyclophosphamid
Anthrazykline DNA- und RNA-Synthese Doxorubin, Epirubicin
Antimetabolite Hemmung der Purinsynthese 5-Fluorouracil, Methotrexat
Mitosehemmstoffe Hemmung der Mikrotubuli-Funktion Taxane, Vinca-Alkaloide
Hormonantagonisten Hemmung des hormonabhängigen Wachstums Tamoxifen
Antikörper Oberflächenantigene Trastuzumab

Alkylierende Substanzen töten Zellen in jedem Stadium des Zellzyklus ab. Diese Stoffe führen Alkylgruppen im Austausch gegen Wasserstoffatome in die DNA ein, sodass die Erbinformation nicht mehr korrekt abgelesen werden kann. Als erstes alkylierendes Zytostatikum wurde bereits im Jahr 1958 Cyclophosphamid (Endoxan®) als Tumortherapeutikum eingeführt und hat bis heute nicht an Bedeutung verloren. Cyclophosphamid kann oral und intravenös gegeben werden. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ist gut und liegt bei mehr als 70 Prozent. Als ­unerwünschte Wirkungen treten Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall und Knochenmarksuppression auf. In hohen Dosen schädigt Cyclophosphamid auch das Herz.

Toxizität unterschiedlich

Platinderivate wie Cisplatin oder Carboplatin vernetzen DNA-Stränge und hemmen auf diese Weise die Zellteilung. Cisplatin kann zu einer schweren Nierenschädigung mit zum Teil irreversiblem Nierenversagen führen. Bei Carboplatin übertrifft die ­Schädigung des Knochenmarks die von ­Cisplatin.

Anthrazykline wie Doxorubin (wie in Adriblastin®) oder Epirubicin (wie in Farmorubicin®) wirken über verschiedene Mechanismen zytotoxisch: Sie lagern sich in DNA-Stränge ein und stören damit die DNA- und RNA-Synthese. Außerdem führen sie zu Strangbrüchen. Anthrazykline werden intravenös gegeben. Dosislimitierend sind meist eine Schädigung des Knochenmarks sowie schwere Herzschäden. Besonders gefährdet sind ältere Frauen mit vorgeschädigtem Herzen.

Antimetabolite wie Methotrexat, 5-Fluorouracil, Capecitabin (wie in Xeloda®) und Gemcitabin (wie in Gemzar®) ähneln natürlichen Stoffwechselbausteinen und verdrängen diese, sodass funktionsuntüchtige Makromoleküle entstehen, oder sie lagern sich an Enzyme und blockieren diese. So bindet Methotrexat anstelle der Folsäure an die Dihydrofolat-Reduktase. Dadurch hemmt es das Enzym und damit die Produktion von Thymin, einer Nukleinbase und wesentlichem Bestandteil der DNA. Die »falsche« Nukleinbase 5-Fluorouracil unterdrückt die DNA- beziehungsweise die RNA-Synthese. Capecitabin ist ein Prodrug von 5-Fluorouracil. Nach enzymatischer Abspaltung einer Seitenkette entsteht in der Leber 5-Fluorouracil. Gemcitabin wird in die DNA anstelle des natürlichen Bausteins Cytidin eingebaut, wodurch der DNA-Strang auseinander bricht und die Zelle teilungsunfähig wird.

Neurotoxische Schäden

Taxane und Vinca-Alkaloide hemmen die Mitose und unterbrechen so den Zellzyklus. Sie machen die Zellteilung unmöglich, indem sie die Funktion der sogenannten Zellspindeln unterbinden, deren Proteine die verdoppelten Chromosomen auseinanderziehen müssen, bevor sich die Zelle teilen kann. Substanzen wie Paclitaxel (wie in Abraxane®) und Docetaxel (wie in Taxotere®) gehören zu den wirksamsten Chemotherapeutika gegen Brustkrebs. Von dieser Therapie profierten in verschiedenen Studien vor allem Patientinnen, bei denen bereits die Achsellymphknoten betroffen waren. Vinca-Alkaloide wie Vinorelbin stammen aus Catharantus roseus, dem Rosafarbenen Zimmerimmergrün. Sie hemmen die Zellteilung und blockieren die DNA- und RNA-Synthese, insbesondere bei sich schnell teilenden Krebszellen. Als Nebenwirkungen stehen die Schädigung des Knochenmarks und neurotoxische Schäden im Vordergrund.

Mit der Kombination mehrerer Zytostatika werden die Krebszellen an verschiedenen Stellen gleichzeitig attackiert, sodass sie schneller absterben. Die Kombinationsmöglichkeiten, auch »Regime« genannt, sind vielfältig (siehe Kasten). Noch immer ist nicht eindeutig geklärt, welches Schema welcher Patientin am besten hilft.

Nebenwirkungen der

Frühreaktionen

  • Erbrechen, Übelkeit, Müdigkeit, Schwitzen, Fieber, allergische Reaktionen

Spätreaktionen

  • Störungen der Blutbildung mit Blutarmut (Anämie)
  • erhöhte Infektanfälligkeit (Immunschwäche; Neutropenie)
  • erhöhte Blutungsneigung
  • Haarausfall
  • Schleimhautschäden: Durchfall, Appetitlosigkeit, Entzündungen der Mundschleimhaut, Schmerzen beim Schlucken
  • Verhinderung von Ovulation und Spermatogenese
  • Leberschäden
  • Gefühlsstörungen an Händen und Füßen (Neuropathie)
  • vorübergehende Störungen geistiger Funktionen, beispielsweise Konzentrationsschwäche oder Beeinträchtigung der Merkfähigkeit
  • Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz)
  • Erhöhung des Harnsäurespiegels

Die meisten Zytostatika müssen intravenös infundiert werden, in der Regel in vier bis sechs Zyklen. Innerhalb eines Zyklus erhalten die Patientinnen die Medikamente an einem oder mehreren Tagen hintereinander. Durch diese Art der Applikation verteilen sich die Arzneistoffe rasch im ganzen Körper und können metastasierende Krebszellen angreifen und zerstören. In der Behandlungspause von Tagen oder Wochen sollen sich die gesunden Zellen von den Auswirkungen der Therapie erholen.

Vorteile der oralen Therapie

Seit einigen Jahren sind Zytostatika im Handel, die auch oral eingenommen werden können. Die Patientinnen empfinden es als Vorteil, dass sie sich nicht mehr so häufig in der Klinik aufhalten müssen, und infusionsbedingte Beschwerden entfallen. Außerdem sind bei den zurzeit für Brustkrebs verfügbaren oralen Chemotherapeutika auch Nebenwirkungen wie Haarausfall oder Übelkeit geringer.

Da Untersuchungen zeigen, dass bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium die intravenösen Chemotherapien den oralen Applikationsformen überlegen sind, setzen Ärzte die Chemotherapie in Tablettenform nur im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ein. In diesen Fällen wurde die Wirksamkeit der oralen Therapie in verschiedenen Studien nachgewiesen.

Obwohl sich die Chemotherapie hauptsächlich gegen Krebszellen richtet, werden immer auch gesunde Körperzellen beeinträchtigt, denn die Wachstumsrate von Tumorzellen ist nicht so rasant erhöht, dass die Arzneisubstanzen nur diese gezielt angreifen. Sich schnell vermehrende Zellen sind besonders gefährdet. Hierzu zählen die blutbildenden Zellen des Knochenmarks, die Haarwurzelzellen und die Schleimhautzellen des Magen-Darm-Trakts. Daher ist jede Chemotherapie mit Nebenwirkungen verbunden, die unmittelbar nach Beginn einsetzen können, aber auch erst nach Tagen, Wochen oder sogar Monaten (siehe Kasten). Welche Nebenwirkungen auftreten und in welchem Umfang, hängt hauptsächlich von der Art und Dosis der eingesetzten Medikamente, der Behandlungsdauer und der körperlichen Verfassung der Patientin ab.

Übelkeit und Müdigkeit bekämpfen

Viele Nebenwirkungen lassen sich durch begleitende therapeutische Maßnahmen (supportive Therapie) verhindern oder zumindest abschwächen. Gegen Übelkeit und Erbrechen helfen sogenannte Setrone. Sie wirken antagonistisch an einem Subtyp des Serotonin-Rezeptors (5-HT3). Wirkstoffe aus dieser Gruppe sind zum Beispiel Ondansetron (wie in Zofran®) oder Granisetron (wie in Kevatril®). Medikamente wie der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) beugen Infektionen vor, indem sie das Immunsystem stimulieren. Der Arzneistoff wird rekombinant aus Säugerzellen (Lenograstim, zum Beispiel in Neupogen®) oder aus E. coli (Filgrastim in Granocyte®) hergestellt. Zusätzlich ist ­G-CSF auch in PEGylierter Form (Pegfil­grastim in Neulasta®) im Handel verfügbar. Wie stark die Immunschwäche und ­damit die Infektanfälligkeit ausgeprägt ­ sind, kann rechtzeitig durch Blutkontrollen festgestellt werden.

Die bei einer Chemotherapie häufig auftretende Anämie gilt als eine mögliche Ursache von Erschöpfungszuständen, auch »Fatigue« genannt. Um eine Anämie zu beheben, erhalten die Patientinnen Erythropoietin, das die Bildung von Erythrozyten im Knochenmark anregt, jedoch möglicherweise das Tumorwachstum fördert.

Weitere Therapieformen

Da viele Brusttumore hormonempfindlich sind, lässt sich ihr Wachstum nicht nur durch die typischen Zytostatika, sondern auch durch Hormonantagonisten bremsen. In der Regel belastet eine Anti-Hormontherapie die Patientinnen deutlich weniger als die Behandlung mit zytotoxischen Substanzen. Sie kann allerdings nur dann helfen, wenn der Tumor Estrogenrezeptor-positiv ist. Ob dies der Fall ist, wird durch die Untersuchung des Tumorgewebes festgestellt. Reagieren mehr als 10 Prozent der Tumorzellen bei dem Hormontest positiv, gilt der Tumor als hormonempfindlich. Die Anti-Hormontherapie wird heute mit dem Estrogenrezeptor-Antagonisten Tamoxifen und/oder einem Aromatasehemmer wie Anastrozol (wie in Arimidex®) oder Letrozol (wie in Femara®) über einen Zeitraum von fünf Jahren durchgeführt.

Eine weitere Möglichkeit, Brustkrebs zu behandeln, ist die Gabe von monoklonalen Antikörpern, derzeit mit Wirkstoffen wie Trastuzumab (Herceptin®), Lapatinib (Tyverb®) und Bevacizumab (Avastin®). Diese binden an spezifische Antigene, zum Beispiel an HER2-Rezeptoren auf der Oberfläche von Tumorzellen. Dort binden üblicherweise Wachstumsfaktoren, die die Krebszelle zur Vermehrung antreiben. Trastuzumab blockiert die HER2-Rezeptoren und hemmt damit den Wachstumsreiz. Auch hier muss zunächst geprüft werden, ob der Tumor der Patientin HER2-positiv ist. In diesem Fall erhält sie ein Jahr lang Trastuzumab. Der Antikörper Lapatinib besetzt ebenfalls den HER2-Rezeptor. Da das Molekül im Gegensatz zu Trastuzumab sehr klein ist, geschieht dies nicht von außen, sondern im Inneren der Tumorzelle.

Der Antikörper Bevacizumab hemmt hingegen die Bildung von Blutgefäßen, die den Tumor ernähren. Das Wirkprinzip wird »Anti-Angiogenese« genannt. Wie jede andere Körperzelle muss auch Tumorgewebe ausreichend mit Blut beziehungsweise Sauerstoff versorgt werden. Forscher konnten beobachten, dass Tumorzellen das umliegende Bindegewebe zu diesem Zweck zur Bildung neuer Gefäße (Angiogenese) veranlassen und somit ihre eigene Blutversorgung sicherstellen. /

E-Mail-Adresse der Verfasserin

claudia.borchardtuch(at)googlemail.com