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Individualisierte Therapie

Maßanzug erhofft

21.09.2012
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Maria Pues / Die Berichte über individualisierte Medizin wecken bei vielen Patienten hochgesteckte Erwartungen – und auch manches Missverständnis. Die »Medizin der Zukunft« ist zumindest in Teilen bereits heute Realität.

Eine ganz individuelle, für ihn persönlich maßgeschneiderte Therapie wünscht sich wohl jeder chronisch Kranke. Doch auch wenn es danach klingt, der Begriff »individualisierte Medizin« bedeutet etwas anderes. Hier steht nicht der einzelne Patient mit seinen charakteristischen Eigenheiten im Zentrum der Betrachtung. Auch das persönliche Verhältnis zwischen Arzt und Patient spielt entgegen gängiger Vorstellungen meist nur eine untergeordnete Rolle. Vielmehr geht es darum, Gemeinsamkeiten und Unterschiede im Vergleich mit anderen Patienten herauszufinden. Ein Unterschied besteht möglicherweise darin, dass manche Patienten, die an derselben Krankheit leiden, einen Arzneistoff anders verstoffwechseln als die anderen Kranken.

Leider existiert bisher für den Begriff »individu­alisierte Medizin« keine allgemeinverbind­liche Definition. Das erschwert die Beschäftigung mit diesem Thema. Hinzu kommt, dass andere Begriffe kursieren, die mehr oder weniger dasselbe meinen, zum Beispiel »per­sonalisierte Medizin«. Am besten beschreibt wohl die folgende Defini­tion, was gemeint ist: Die individua­lisierte Medizin ist eine Forschungs- und Therapierichtung, die biologisch-gene­tische Unterschiede der Patienten ­berücksichtigt.

Häufig handelt es sich um Gen­mutationen, die zum Beispiel bei einer Arzneimitteltherapie zu unter­schiedlichem Ansprechen oder einer erhöhten Nebenwirkungsrate führen. Manche dieser Mutationen lassen sich heute schon mithilfe von Biomarkern identifizieren und für die Therapieentscheidung nutzen.

Um Missverständnisse hinsichtlich der Bedeutung von »individualisierter« Medizin zu vermeiden, empfehlen zahlreiche Experten stattdessen von stratifizierter oder stratifizierender Medizin oder von Subgruppenmedizin zu sprechen. Dieser Begriff bringt zum Ausdruck, worum es geht: Ein Patient wird individuell einer Untergruppe (Subgruppe) von Patienten zugeordnet, die bestimmte, für die Therapie bedeut­same gemeinsame Merkmale haben.

Schon heute lässt sich mit Tests vorhersagen, ob ein Arzneimittel bei einem Patienten die gewünschte Wirkung zeigen wird oder ob ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen vorliegt. Tests werden derzeit vor allem bei Therapien mit kostenintensiven Krebsmedikamenten durchgeführt, die für den Patienten meist mit schweren Nebenwirkungen einhergehen. Vor Therapiebeginn zu wissen, ob die Behandlung überhaupt Erfolg verspricht oder ein erhöhtes Risiko für Neben­wirkungen besteht, ist bei diesen Arzneimitteln besonders wichtig.

Erster Nutzen vor 15 Jahren

Patientinnen mit Brustkrebs waren vor rund 15 Jahren die ersten, die von einem Biomarker-Test vor Therapiebeginn profitieren konnten. Forscher hatten herausgefunden, dass bei einem Teil der Erkrankten die Brustkrebszellen Estrogen- und/oder Progesteronrezep­toren besitzen und durch die körper­eigenen Hormone zum Wachstum angeregt werden. Folglich erhielten die Frauen Wirkstoffe, die zum einen die Estrogen-Bildung hemmten und die zum anderen die Estrogenrezeptoren besetzten, um so die Estrogenwirkung und damit das Tumorwachstum zu verhindern.

Biomarker – Definition der EMA

Die Europäische Behörde für die Zulassung von Arzneimitteln (EMA) hat den Begriff der Biomarker wie folgt definiert: Ein Biomarker ist eine charakteristische DNA und/oder RNA, die als Indikator eines normalen biologischen Prozesses, eines pathologischen Prozesses und/oder als Reaktion auf einen therapeutischen oder anderen Eingriff messbar ist.

Der Einsatz solcher Arzneimittel ist allerdings nur dann sinnvoll, wenn der Tumor tatsächlich auf Estrogene reagiert. Dies lässt sich mit einem entsprechenden Biomarker-Test feststellen. Ärzte sollten Arzneistoffe wie den Aromatasehemmer Anastrozol und den Estrogen-Rezeptor-Antagonist Toremifen nur dann verordnen, nachdem tatsächlich Estrogen- und/oder Pro­gesteronrezeptoren auf den Brustkrebszellen nachgewiesen wurden.

Mutation entscheidend

Inzwischen gibt es rund 20 Arzneimittel, bei denen die Bestimmung von Biomarkern verpflichtend ist oder empfohlen wird. Als jüngster Arzneistoff ist in Deutschland im Juli dieses Jahres Ivacaftor hinzugekommen, das bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren mit Mukoviszidose (cystische Fibrose) eingesetzt werden kann. Das Arzneimittel war bereits Anfang des Jahres von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) für den dortigen Markt unter dem Namen Kalydeco zugelassen worden. In Deutschland leben rund 8000 Patienten mit dieser Erkrankung, etwa drei Millionen Menschen tragen die Erbinformation und können die Krankheit an ihre Kinder weitergeben, ohne dass sie selbst erkrankt sind. Etwa 300 Neugeborene pro Jahr sind davon betroffen. Bei diesen Patienten kommt es durch eine Genmutation zu einer Fehlfunktion der Chloridkanäle in den Drüsenzellen, sodass die Betroffenen kein normales Drüsensekret bilden können. Das Bronchialsekret sowie die Sekrete von Bauchspeicheldrüse, Leber (Gallenflüssigkeit), Dünndarm und Geschlechtsorganen sind zähflüssig und nur eingeschränkt funktionsfähig. Die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten mit dieser unheilbaren Krankheit beträgt derzeit 35 Jahre.

Das neue Arzneimittel sorgt dafür, dass der defekte Chloridkanal länger geöffnet ist, wodurch die zähen Drüsensekrete verflüssigt werden. Allerdings wirkt Ivacaftor nur bei Patienten mit einer ganz bestimmten Mutation des Chlorid-Kanals, der Mutation G551D. Bei Patienten mit einer anderen Mutation ist das Arzneimittel wirkungslos. Die Mutation G551D kommt nur bei etwa 4 Prozent der Patienten vor – in Deutschland sind dies rund 320 Patienten. Die Möglichkeit, Patienten mit der entsprechenden Mutation vor Therapiebeginn zu identifizieren, bewahrt alle diejenigen ohne diese Mutation vor einer für sie sinnlosen Therapie, möglichen Nebenwirkungen und vor der enttäuschten Hoffnung auf Besserung.

Nicht jeder Kranke profitiert

Doch mancher Erkrankte, der aufgrund eines Biomarker-Tests ein neuartiges Arzneimittel nicht erhält, wird dies einfach akzeptieren. Nicht zuletzt vor dem Hintergrund andauernder Kostendiskussionen bezweifeln vielleicht einige das Testergebnis und fragen beim Arzt oder in der Apotheke kritisch nach: »Wieso bekommt mein Kind das neue Medikament nicht? Ist so ein Test überhaupt zuverlässig? Vielleicht würde das neue Medikament ja trotzdem wirken – man müsste es doch wenigstens einmal versuchen.« Solche Skepsis ist allzu verständlich. Bei der Beantwortung dieser Fragen sind Sachkenntnis und Sensibilität gleichermaßen gefordert.

Der »kleine« Unterschied im Erbmaterial

Jedes Chromosom trägt eine Fülle von Genen. Beim Menschen liegen die Chromosomen normalerweise in einem doppelten Satz identischer Informationen vor. Aber es gibt auch Ausnahmen. Bei einigen Menschen befindet sich beispielsweise auf dem einen Chromosom ein funktionsfähiges Gen und auf dem anderen ein mutiertes Gen, das keine oder falsche Informa­tionen liefert. Die Betroffenen sind ­äußerlich (phänotypisch) unauffällig, unterscheiden sich aber von den »Gesunden« durch die kleine Änderung im Erbmaterial (genotypisch). Liefern beide Gene des Doppelsatzes keine oder falsche Informationen, so wirkt sich dies zumeist auch phänotypisch aus. Die Medizin kann sich diese minimalen Unterschiede in den Erbinformationen als sogenannte Biomarker für die Entwicklung von Tests zunutze machen. Heute gibt es drei Möglichkeiten für den Einsatz von Biomarkern: zur Diagnose von Krankheiten, zur Prognose möglicher Wirkungen oder Nebenwirkungen und zur Beurteilung des Therapieverlaufs.

Die neuen Erkenntnisse über die relevanten Biomarker einer Erkrankung werden die Arzneimittelforschung verändern. Hätte man beispielsweise das neue Medikament in einer Studie allen 8000 Mukoviszidose-Patienten verabreicht, aber nur bei 320 einen Therapieerfolg erzielt, hätte das Arzneimittel sicher wegen mangelnder Wirksamkeit keine Zulassung erhalten. Durch die Identifizierung von Subgruppen aber kann immerhin diesen Patienten geholfen werden. Kritiker wenden ein, dass Hersteller möglicherweise nur noch in die Entwicklung von meist teuren »Subgruppenmedikamenten« investieren könnten, die bei dem Großteil der Patienten nicht wirken.

Mancher Hersteller könnte auch den Weg einer erleichterten Zulassung zunächst als Orphan Drug suchen. Beispielsweise ließ der Hersteller den neuen Arzneistoff Imatinib, einen Tyrosin-Kinase-Hemmer, zunächst als Orphan Drug zur Behandlung der Chronischen Myeloischen Leukämie zu, mittlerweile ist die Substanz für vier weitere Indikationen zugelassen.

Längerer Patentschutz

Für sogenannte Orphan Drugs, die nur einer kleinen Gruppe von Patienten helfen, gelten erleichterte Zulassungsbedingungen, sodass Pharmafirmen auch in die Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen investieren. In Europa versteht man darunter Erkrankungen mit weniger als 230 000 Patienten pro Jahr oder höchstens fünf Patienten pro 10 000 Einwohner. Für Orphan Drugs gilt außerdem ein verlängerter Patentschutz und sie müssen auch nicht die frühe Nutzenbewertung durchlaufen, die in ein Preisfindungsverfahren mündet.

Nicht immer handelt es sich um seltene, unheilbare oder lebensbedrohende Erkrankungen wie die Mukoviszidose, wenn es um eine Stratifizierung der Medizin geht. Auch bei seit Jahrzehnten breit angewendeten Arzneistoffen lässt sich eine Therapie mitunter effi­zienter und verträglicher gestalten, wenn man bestimmte Patienteneigenschaften berücksichtigt. Eine Schlüsselrolle kommt hier den Leberenzymen der Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) zu. Dazu zählen die CYP2D6-, die CYP2C9-, die CYP2C14- und die CYP2A6-Enzyme. Sie wurden im Zusammenhang mit Arzneistoff- Wechselwirkungen in den letzten Jahren intensiv erforscht. Manche Arzneistoffe hemmen eines der abbauenden Enzyme, wodurch der Blutspiegel eines zweiten Arzneistoffes so stark steigt, dass vermehrt Nebenwirkungen auftreten.

Mutationen im Cytochrom-System der Leber können dazu führen, dass Arzneistoffe mit veränderter Geschwindigkeit oder aber gar nicht um- und abgebaut werden. Etwa ein Viertel aller Arzneistoffe wird über das Cytochrom-Isoenzym CYP2D6 verstoffwechselt. Mutationen in den betreffenden Genen führen hinsichtlich der Metabolisierungs-Rate zu vier verschiedenen Phänotypen: Die Hälfte der Menschen mit diesen Mutationen gehört zu den Extensive-Metabolizern (umfassende Metabolisierer), weitere 40 Prozent zu den Intermediate-Metabolizern (mittlere Metabolisierer), 7 Prozent zu den Poor-Metabolizern (schwache Metabolisierer) und 3 Prozent zu den Ultrarapide-Metabolizern (superschnelle Metabolisierer). Deshalb führt ein und dieselbe Dosis eines Wirkstoffs, der über dieses Enzym abgebaut wird, bei den vier Gruppen zu vier sehr unterschiedlichen Wirkungsverläufen. Nur beim Extensive-Metabolizer sind beide Gene des betreffenden Satzes aktiv, sodass dieser den Wirkstoff in erwünschter Weise abbauen kann; die Arzneisubstanz erreicht wirksame Blutspiegel, die nicht die toxische Grenze erreichen. Beim Intermediate-Metabolizer ist eines von beiden Genen ausgefallen und der Abbau des Arzneistoffs verlangsamt; für diese Patienten besteht ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko, da sich der Wirkstoff anreichern kann. Sehr hoch ist das Nebenwirkungsrisiko bei einem Poor-Metabolizer, da beide Gene nicht die nötigen Informationen zur Bildung von CYP2D6 liefern und der Arzneistoff nicht »normal« abgebaut werden kann. Keine oder nur eine schwache Wirkung stellt sich beim Ultrarapide-Metabolizer ein, der den Arzneistoff so schnell abbaut, dass kaum ein ausreichend hoher Wirkspiegel erreicht wird. Über das Enzym CYP2D6 werden zahlreiche Arzneistoffe verstoffwechselt, zum Beispiel Antidepressiva wie Imipramin, Doxepin oder Maprotilin und Neuroleptika wie Perphenazin, Olanzapin oder Haloperidol (siehe Kasten).

Arzneistoffe, die über CYP2D6 metabolisiert werden (Beispiele)

Antiarrhythmika

Amiodaron, Encainid, Flecainid, Mexiletin

Antidepressiva

Imipramin, Desipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, Paroxetin

Beta-Blocker

Propranolol, Timolol, Metoprolol, Carvedilol, Propafenon

Neuroleptika

Perphenazin, Haloperidol, Risperidon

Andere

Codein, Amphetamine (Ecstasy!)

Die Zahl der Arzneistoffe, die über das Enzym CYP2C19 metabolisiert werden, ist kleiner. Dazu gehören beispielsweise die Antiepileptika und die Protonenpumpenhemmer (siehe Kasten).

Arzneistoffe, die über CYP2C19 metabolisiert werden (Beispiele)

Antiepileptika

Diazepam, Phenytoin, Phenobarbital

Protonenpumpen­hemmer

Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol

Andere

Amitriptylin, Clomipramin, Cyclophosphamid, Progesteron, Nelfinavir

Um bei jedem Metabolisierungstyp ausreichend hohe Wirkspiegel zu erreichen und Nebenwirkungen zu verhindern, müssen die Dosierungen individuell festgelegt werden. Poor-Metabolizer erreichen schon mit niedrigeren Dosierungen ausreichend hohe Wirkspiegel, Ultrarapide-Metabolizer benötigen dagegen für eine erfolgreiche Therapie möglicherweise ein Vielfaches davon.

Aber auch der umgekehrte Fall – ein Therapieversagen bei einem Poor-Metabolizer – ist möglich, wenn ein Prodrug wie Tamoxifen in der Leber zunächst in den eigentlichen Wirkstoff umgewandelt werden muss. Fällt diese Aktivierung aus, bleibt der Arzneistoff wirkungslos. Wie sich diese Mutationen auf den Einsatz von Antidepressiva und Neuroleptika auswirken, zeigt die Grafik.

Für eine Stratifizierung der Arznei­therapie ist es selten zu spät. Auch Patienten, die bereits jahrelang ein bestimmtes Arzneimittel einnehmen, profitieren, wenn zum Beispiel die Dosierung bei Kenntnis der Metabolizer-Gruppe optimiert wird. /

E-Mail-Adresse der Verfasserin

maria.pues(at)t-online.de