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Rezeptur

Kapseln für die ganz Kleinen

18.05.2018
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Von Katrin Schüler / Pädiatrische Kapselrezepturen sind aufgrund des geringen Wirkstoffgehalts und des häufigen Off-label- Ein­satzes eine besondere Herausforderung für PTA und Apotheker. Die Herstellung kann massen- oder volumendosiert aus Tabletten oder reinem Wirkstoff erfolgen. Was ist bei der Verarbeitung der Wirkstoffe und der Rezepturherstellung zu beachten?

Die diesjährige Anzahl an ZL-Ring­versuchen zu pädiatrischen Kapsel­rezepturen zeigt, dass das Thema im Apothekenalltag enorm präsent ist: Von Januar bis Oktober 2018 stehen acht verschiedene Ringversuche an. In der zweiten Jahreshälfte sind Rezep­turen mit den Wirkstoffen Sildenafil, Propranolol und Spironolacton geplant.

Die Teilnahme an den Ringversuchen bietet­ die Möglichkeit, das eigene Her­stell­ungsverfahren zu prüfen und gegebenenfalls zu optimieren. Die An­wendung der Arzneistoffe erfolgt bei Babys und Kleinkindern meist off-label. Nicht nur, aber besonders für diese empfindliche Patientengruppe muss ein geeignetes und qualitätsgesichertes Herstellungsverfahren gewählt werden.

 

Platz zum Mischen

Bei der manuellen Herstellung pädiatrischer Kapseln gelten grundsätzlich die gleichen pharmazeutischen Regeln wie für die Herstellung von Kapseln für andere Patientengruppen. Beispielhaft sei hierzu genannt: Wirkstoff und Füllmittel werden im 1:1-Verfahren unter mehrmaligem Mischen und Schaben schrittweise miteinander homogen vermischt. Dazu wird eine ausreichend große Schale benutzt. Mehr als 10 Prozent des Füllvolumens der Schale soll nicht überschritten werden, damit ausreichend Raum für den Mischvorgang vorhanden ist und beim Rühren sowie Wenden des Pulvergutes keine Verluste durch Überschwappen entstehen. In einer 400-ml-Schale können somit höchstens 40 ml verarbeitet werden. Für pädiatrische Kapseln mit geringer Wirkstoffmenge werden Kapseln mit einem Volumen von 0,5 ml in der ­Größe 1 verwendet. Sollen beispielsweise 60 Kapseln in dieser Größe angefertigt werden, ergibt das 30 ml zu verarbeitendes Pulvervolumen.

 

Gleiche Korngröße

Alle Stoffe sollen vor der Verarbeitung eine möglichst gleiche Korngröße aufweisen. Dies ist für die Homogenität des Pulvergemisches von grund­le­gender Bedeutung. Bereits ein Größenunterschied von etwas mehr als 20 Prozent kann bei der Verarbeitung zu ir­reversiblen Entmischungserscheinungen führen. Beim Mischen und Schaben »schwimmen« die größeren Teile oben auf, während die kleineren Teilchen trotz intensiven Bemühens durch Lücken­ in die Tiefe des Gemisches ­sinken und auch beim Weiterrühren dort verblei­ben. Dieser Effekt wird auch als Paranusseffekt bezeichnet. Er ist auch in Handtaschen oder Ruck­säcken sowie bei der Feld- und Gartenarbeit zu be­obachten, wenn nach dem Umwenden eines Gemisches immer wieder die größe­ren Teile an die Oberfläche be­fördert werden.

Entsprechende Probleme können auch bei der Verwendung von Fertigarzneimittel-Tabletten auftreten, die anstelle von Wirkstoff in Pulverform eingesetzt werden. Nach dem Ver­mahlen der Tabletten weist das Pulver oft noch gröbere Reststückchen oder Teile des Überzugs auf. Manche Tabletten sind auch so stark verpresst, dass eine händische Zerkleinerung nicht erfolgreich verläuft. Es muss aber eine einheitliche Korngröße gegeben sein, die zur Teilchengröße des Füllmittels passt.

 

Wirkstoffpulver

Prinzipiell sollte daher immer der Einsatz von bereits gepulvertem Wirkstoff mit definierter Teilchengröße bevorzugt werden. Ist es nicht möglich, den Wirkstoff in Pulverform zu beschaffen, oder duldet die Rezepturanfertigung keinen Aufschub, dann muss eventuell ein alternatives Fertigarzneimittel benutzt werden, das bessere Zermahlungseigenschaften aufweist. Eine mindestens zweistellige Anzahl an Ta­bletten ist aufgrund zulässiger Dosisschwankungen im Fertigarzneimittel in einer rauen Reibeschale zu verreiben. Aus den auf einheitliche Teilchengröße gepulverten Tabletten wird dann die errechnete Aliquotmenge entnommen, die die für den Ansatz benötigte Masse an Wirkstoff enthält.

 

Vor- und Nachteile der häufig eingesetzten Füllmittel Lactose-Monohy­drat, Mannitol und wasserfreier Glucose sind unter anderem in den DAC/NRF-Rezepturhinweisen beschrieben. Die Wahl des Füllmittels ist nicht nur hinsichtlich der Verträglichkeit für die junge Patientengruppe zu betrachten. Sie ist auch entscheidend für die Wahl des Kalibrierverfahrens. Derzeit liegen nur für das Füllmittel Mannitol-Siliciumdioxid nach NRF experimentell ermittelte Nominalwerte für zwei festgelegte Nennschüttdichten vor. Bei einer Nennschüttdichte von D = 0,50 g/ml beträgt der Nominalwert 0,245 Gramm für die Kapselgröße 1. Das bedeutet, dass im Durchschnitt 0,245 Gramm Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel (NRF S.38) in eine Kapselunterhälfte der Kapsel­größe 1 passen.

Bei einer zugeordneten Nennschüttdichte von D = 0,55 g/ml beträgt der Nominalwert für die gleiche Kapselgröße 0,265 Gramm. Weitere Nominalwerte für dieses Füllmittel und für andere Kapselgrößen sind dem DAC/NRF-Rezepturhinweis »Kapseln« zu entnehmen. Mit diesen Werten kann die massenbasierte Kalibriermethode bei der pädiatrischen Kapsel­rezeptur angewendet werden, da bei niedriger Wirkstoffmenge die Gesamtschüttdichte eines Wirkstoff-Füllmittel-Gemischs vom eingesetzten Füllmittel dominiert wird.

 

Dosierung nach Masse

Bei der Berechnung der Ansatzmenge wird vom Nominalwert die Masse des Wirkstoffes pro Kapsel abgezogen, die bereits gegebenenfalls mit einem Einwaagekorrekturfaktor und/oder einem Faktor für die zusätzliche Zugabe von hochdispersem Siliciumdioxid sowie e­inem Produktionszuschlag versehen wurde. Der erhaltene Wert gibt die Masse des benötigten Füllmittels pro Kapsel an. Nach Multiplikation mit der Anzahl herzustellender Kapseln ergibt sich die benötigte Ansatzmenge für das Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel (NRF S. 38). Nach Einwaage kann die anteilige Verarbeitung mit dem Wirkstoff erfolgen.

 

Weniger Verlust

Im DAC/NRF-Kapitel I. 9 »Kapseln« finden sich ausführliche Informationen, Berechnungsformeln und Anleitungen für die gravimetrische Methode zur ­Ansatzmengenfestlegung. Die NRF-­Rezepturhinweise »Kapseln« und »K­apseln für die pädiatrische Anwendung« ergänzen die Ausführungen. Das gravimetrische Dosierverfahren nach NRF bietet eine Reihe von Vorteilen: Die Zubereitung ist verlustärmer. Der Wirkstoff wird in einer glatten Schale, beispielsweise aus Edelstahl, ohne Druck angemischt. Elektrostatische Effekte sind minimiert. Ein Ausschütten des Pulvergutes nach Erstbefüllung der Kapselunterhälften und der Vorgang des Wiedereinfüllens entfallen. Die ­Ansatzmenge ist so definiert, dass eine ­sichere und gleichmäßige Befüllung ohne das Risiko einer Unter- oder Überfüllung erfolgt.

 

Ansatzmenge berechnen

Grundsätzlich ist auch eine direkte ­Berechnung der Ansatzmenge aus der Schüttdichte möglich. Sie ergibt aber in der Regel deutlich höhere Ansatzmassen für das Füllmittel. Dies liegt darin begründet, dass die Pulvermasse bei der Bestimmung der Schüttdichte nach der DAC-Probe 21 stärker komprimiert wird als beim lockeren Einstreichen mit senkrecht gehaltenem Kartenblatt am Kapselbrett. Die Masse wird bei der Probe beim Einfüllen in den Messzylinder allein schon über die Einfüllhöhe und durch die im Zylinder darüber­liegende Masse stärker verdichtet als beim Einfüllen in die Kapselmaschine. In der Regel bleibt bei dieser Berechnungsmethode nach dem Verstreichen des Wirkstoff-Füllmittel-Gemisches auf dem Kapselbrett Ansatzmasse ­übrig, die durch Klopfen beziehungsweise Aufstampfen des Kapselgerätes oder Einstreichen der Masse in die K­apselunterhälften mit Druck aufwändig nachgearbeitet werden muss.

Neben dem Zeitfaktor ist aber auch das Risiko erhöht, durch dieses Vorgehen die Pulvermasse ungleich in den Unterhälften zu verteilen. Eine Anwendung em­pfiehlt sich daher nur, wenn in der Apotheke zur Berechnungs­methode empirisch und experimentell ermittelte Daten standardisiert und validiert vorliegen. Es besteht zudem eher die Gefahr, dass die zu absolvierenden Inprozessprüfungen auf Masseneinheitlichkeit, Masseverlust und Masserichtigkeit nicht erfolgreich absolviert werden. Ein Praxistipp: Eine Rechenhilfe für diese Prüfungen ist im passwortgeschützten Bereich des DAC/NRF verfügbar.

 

Dosierung nach Volumen

Hat der Wirkstoff oder die gepulverte Tablettenmasse einen höheren Einfluss auf das Schüttvolumen oder liegen ­keine definierten Schüttdichtbereiche beziehungsweise validierten Standardverfahren in der Apotheke vor, ist die volumetrische Kalibrierung sinnvoll. Überschreitet die Anzahl der herzu­stellenden Kapseln nicht die mit einem Mal zu befüllende Anzahl an Unter­hälften des Kapselbrettes, eignet sich für die pädiatrische Kapselrezeptur die ­Ergänzungsmethode, auch als Methode nach Münzel bekannt.

 

Der Wirkstoff wird nacheinander anteilig unter mehrmaligem Rühren und Schaben mit so viel Füllmittel ­vermengt, dass beim Erstbefüllen etwa 80 Prozent der Kapselunterhälften gleichmäßig befüllt sind. Bei Unsicherheit, wie viel Füllmittel für die ersten Mischvorgänge benutzt werden sollte, gibt ein rechnerisch ermittelter Überschlag Orientierung, der auf den Dichteverhältnissen von Wirkstoff und Füllmittel beruht. Sind die Unterhälften in einem zweiten Schritt plan mit Füllmittel aufgefüllt, erfolgt ein Ausschütten und nochmaliges Mischen. Druck ist dabei zu vermeiden, um keine weitere Zerkleinerung vorzunehmen und das Volumen so zu erhöhen. Nach dem Wiedereinfüllen müssen alle Unterhälften wiederum plan gefüllt sein. Ist dem nicht so, muss korrigiert werden. Bei Minderfüllung wird erneut mit Füllmittel aufgefüllt, gemischt und plan eingefüllt. Bei Überstand hilft Klopfen oder Aufstampfen des Gerätes.

 

Eine Alternative für Defekturan­sätze oder Ansätze, die das mehrmalige Befüllen des Kapselbrettes erfordern, ist die im NRF Kapitel I. 9 beschriebene Messzylindermethode (vormals An­lage G des DAC). Das Kalibriervolumen wird am Messzylinder markiert. Es ergibt sich aus der Menge wirkstofffreien Füllmittels, das zum Befüllen der Kapseln benötigt wird.

 

Locker und ohne Druck

Die Herstellung niedrig dosierter ­Kapseln für die Pädiatrie erfolgt nach ­Methode B. Empfehlenswert ist auch hier die bereits beschriebene anteilige Verarbeitung von Wirkstoff mit Füllmittel in mehreren Schritten bis circa 80 Prozent des Kalibriervolumens. Die Wirkstoff-Füllmittel-Mischung wird in einem zweiten Schritt bis zum Kalibriervolumen mit Füllmittel aufgefüllt, ­locker und ohne Druck in einer Schale homogen vermischt und gleichmäßig auf die Kapselunterhälften plan verteilt, bevor die Kapseln verschlossen werden. Die Unversehrtheit aller Kapseln und der Verschluss sind zu prüfen, bevor die in der Herstellungsanweisung festgelegten Endprüfungen erfolgen. /