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Therapie heute und morgen

Länger leben mit HIV

19.10.2012  17:16 Uhr

Von Daniela Biermann / Die HIV-Forschung macht große Fortschritte: Die Therapie ermöglicht eine höhere Lebenserwartung; Medikamente zur Prophylaxe rücken in greifbare Nähe. Erste Ansätze versprechen langfristig möglicherweise eine Heilung.

Der Tenor der diesjährigen Welt-Aids-Konferenz in Washington D.C. Ende Juli war hoffnungsvoll: Wir befinden uns am Anfang des Endes der Aids-Epidemie – weiteres finanzielles, politisches und wissenschaftliches Engagement vorausgesetzt. Tatsächlich lassen die Meldungen der vergangenen Monate hoffen, denn die Zahl der Neuinfektionen weltweit ist rückläufig. Die Organisation UNAIDS strebt in ihrer Kampagne »Getting to Zero« eine Null an. Ihr Ziel lautet: Ab 2015 keine Neuinfektionen bei Kindern mehr, keine Diskriminierung, keine Aids-bedingten Todesfälle.

Zumindest in den Industrienationen nähert sich die Lebenserwartung HIV-Positiver der der Normalbevölkerung an. Neue Therapie­regime sollen die Lebensqualität der Patienten verbessern. Wissenschaftler verfolgen erste Ansätze für eine mögliche Virus-Eradikation, also eine Heilung. Bis dahin ist es jedoch noch ein langer Weg. Weiterhin gilt als oberstes Gebot, eine Ansteckung zu vermeiden. Und auch hier gibt es eine Neuentwicklung: In den USA ist ein Kombinations­präparat zur Prophylaxe von HIV zugelassen worden. Ein zuverlässiger Impfstoff lässt jedoch weiterhin auf sich warten.

Die Lage der Nationen

Weltweit leben derzeit schätzungsweise 34 Millionen Menschen mit HIV, davon 3,4 Millionen Kinder unter 15 Jahren. Die Zahlen aus dem Jahr 2011 ergeben einen erfreulichen Trend. Im vergangenen Jahr infizierten sich 2,5 Millionen Menschen neu – das ist immerhin rund ein Fünftel weniger als zehn Jahre zuvor. Mehr als ein Drittel der Infektionen betraf junge Menschen zwischen 15 und 24 Jahren. 330 000 Kinder infizierten sich – fast ein Viertel weniger als zwei Jahre zuvor. Die Zahl Aids-bedingter Todesfälle fiel von 2,3 Millionen im Jahr 2005 auf rund 1,7 Millionen. Weltweit hatten mehr als 8 Millionen Menschen Zugang zu antiretroviralen Medikamenten. 2003 waren es nur 400 000 Menschen. Laut UNAIDS sollen im Jahr 2015 mehr als 15 Millionen HIV-Positive behandelt werden. »Ein Jahrzehnt antivirale Behandlung hat HIV vom Todesurteil zu einer handhabbaren chronischen Krankheit werden lassen«, schreibt UN-Generalsekretär Ban Ki Moon in einem Vorwort des Berichts »Together we will end Aids«. Und weiter: »Es gibt eine reale Chance, Neuinfektionen von Kindern in den kommenden drei Jahren auszumerzen.«

Doch auch in den Industrienationen bleibt HIV nach wie vor ein Thema. In den USA lebten im vergangenen Jahr rund 1,2 Millionen Menschen mit dem Virus. Die Zahl der Neuinfektionen ist dort seit Jahren konstant. In Deutschland kam es 2011 nach Daten des Robert-Koch-Instituts zu 2889 Neuinfektionen, diese Zahl liegt im Vergleich zum Vorjahr geringfügig niedriger. Diesen Rückgang bewertet das RKI als bemerkenswert, denn in den Jahren davor war die Zahl der Neuinfektionen gestiegen. Allerdings sind mit diesen Zahlen nur die gemeldeten Fälle erfasst. Hinzu kommt eine Dunkelziffer von nicht getesteten Personen. HIV betrifft in Deutschland vor allem Männer. Die größte Gruppe der Infizierten bilden weiterhin Männer, die Sex mit Männern haben. Mehr als die Hälfte aller Neudiagnosen betraf diese Gruppe. 15,7 Prozent aller Neuinfizierten in Deutschland waren Frauen. Nur 15 Neugeborene steckten sich während der Geburt bei ihren Müttern an.

Derzeit leben in Deutschland rund 73 000 HIV-positive Menschen und Aids-Patienten. Seit Erfassung der ­Daten 1982 haben hierzulande rund 28 500 Menschen Symptome der Immunschwäche entwickelt; ungefähr 14 300 sind seitdem Aids-bedingt verstorben. Die HIV-Positiven und Aids-Kranken erhalten laut Deutscher Aids-Hilfe zwar mittlerweile eine adäquate Therapie, viele lebten jedoch in materieller Not und seien auf Hilfe angewiesen. Zudem sind Vorurteile und Diskriminierung gegenüber HIV-Positiven immer noch ein großes Problem.

Früher Therapiebeginn

Therapiert wird nach Leitlinie der Deutschen und Österreichischen Aids-Gesellschaften. Die aktuelle Leitlinie stammt aus dem Jahr 2009 und soll bis 2013 überarbeitet werden. Als messbares Ziel gilt, die Viruslast des Patienten unter die Nachweisgrenze von 50 RNA-Kopien des HI-Virus pro Milliliter Blut zu senken. Noch sind sich die Experten uneinig, wann der ideale Startpunkt für eine Therapie ist. Diese sollte in der Regel möglichst früh beginnen, wenn die Zahl der weißen Blutkörperchen, die das Virus befällt (CD4-positive T-Helferzellen), noch hoch genug ist. Außerdem ist die Gefahr geringer, sich bei Patienten mit einer geringen Viruslast zu infizieren. Daher sollten Arzt und Patient nicht abwarten, bis die ersten Symptome auftreten. Die Arzneimittel sollen das Fortschreiten der Krankheit und eine Resistenzentwicklung verhindern. Unklar sind sich die Experten noch, welche Strategie besser ist: Therapiepausen einzulegen oder die Medikamente kontinuierlich einzunehmen. Die Rate ernster Nebenwirkungen und die Lebensqualität sind bei beiden Therapiestrategien ähnlich.

Für einen frühen Therapiebeginn spricht unter anderem, dass das Immunsystem noch nicht so schwer geschädigt wurde, weniger Nebenwirkungen und Krankheitssymptome auftreten und es dem Virus erschwert wird, zu mutieren. Letzteres gilt allerdings nur, wenn der Patient seine Medikamente regelmäßig und korrekt einnimmt. Auf diese Zusammenhänge können ihn auch PTA und Apotheker hinweisen. Die dauerhafte Medikamenteneinnahme belastet die Patienten oft körperlich und psychisch. Noch sind zudem die Folgen der Langzeiteinnahme größtenteils unbekannt.

Viele Kombinationen

Als erster zugelassener Wirkstoff kam Zidovudin (Retrovir®) im Jahr 1987 auf den Markt. Neuester Arzneistoff ist Rilpivirin (Edurant®). Dieses Arzneimittel ist seit Januar 2012 in Deutschland verfügbar. Mittlerweile stehen in Deutschland 23 Arzneistoffe zur Auswahl; Ärzte setzen bevorzugt Kombinations­präparate ein. Die verschiedenen Möglichkeiten der hoch aktiven antiretroviralen Therapie (HAART) sind äußerst komplex. Die Medikamentenklassen mit einzelnen Vertretern und ihre Wirkmechanismen zeigt die Tabelle. Es treten zahlreiche Nebenwirkungen unterschiedlichen Schweregrades auf. Zudem gehen die meisten der Arzneistoffe viele Wechselwirkungen ein.

Fixe Dosis im Handel

Ärzte starten die Therapie in der Regel mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) und kombinieren diese entweder mit einem nicht-nukleosidischen Hemmer desselben Enzyms (NNRTI) oder einem Protease-Inhibitor (PI). Solche Kombinationen gelten als sehr wirksam, sicher und gut verträglich. Zudem gibt es sie als fixe Dosis in einer Tablette oder Kapsel. Bevorzugte Kombinationen aus jeweils zwei NRTI sind Tenofovir plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin.

Tabelle:

Wirkstoffklasse Arzneistoffe Mechanismus
nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Abacavir (Ziagen®) Didanosin (Videx®) Emtricitabin (Emtriva®) Lamivudin (Epivir®) Stavudin (Zerit®) Tenofovir (Viread®) Zidovudin (Retrovir®) Sie konkurrieren mit den DNA-Bausteinen als falsches Substrat am viruseigenen Enzym Reverse Transkriptase, einer RNA-abhängigen Polymerase. Bei der Bindung wird die Funk­tionsfähigkeit des Enzyms gehemmt und die Bildung von DNA-Strängen vorzeitig abge­brochen. Damit wird die Teilungsfähigkeit des Virus gehemmt.
nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) Efavirenz (Sustiva®) Etravirin (Intelence®) Nevirapin (Viramune XR®) Rilpivirin (Edurant®) Sie binden an einer anderen Stelle als die NRTI und blockieren den DNA-Bausteinen den Weg ins aktive Zentrum der Reversen Transkriptase. Die Wirkung mit NRTI ist synergistisch.
Protease-Inhibitoren (PI) Atazanavir (Reyataz®) Darunavir (Prezista®) Fosamprenavir (Telzir®) Indinavir (Crixivan®) Lopinavir (Kaletra®, Ritonavir enthalten) Nelfinavir (Viracept®) Saquinavir (Invirase®) Tipranavir (Aptivus®) Sie hemmen die HIV-Protease, ein Enzym, das inaktive lange Proteine in ihre kurze, funktionsfähige Form spaltet.
Entry-Inhibitoren Enfuvirtid (Fuzeon®) Maraviroc (Celsentri®) Sie verwehren dem HI-Virus den Eintritt in die menschliche Zelle. Maraviroc wirkt nur bei Viren, die dazu den Corezeptor CCR5 benutzen. Das sind die meisten HI-Viren.
Integrase-Inhibitoren Raltegravir (Isentress®) Sie hemmen die HIV-spezifische Integrase. Dieses Enzym baut normalerweise die Virus-DNA in das Genom der menschlichen Wirtszelle ein – die Voraussetzung für die Vermehrung.
Booster Ritonavir (Norvir®) Es hemmt das menschliche Enzym CYP3A4 in der Leber. Die anderen Protease-Inhibitoren werden dadurch langsamer abgebaut.
Kombinationspräparate Atripla® (Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovir) Combivir® (Lamivudin + Zidovudin) Eviplera® (Emtricitabin + Rilpivirin + Tenofovir) Kivexa® (Abacavir + Lamivudin) Trizivir® (Abacavir + Lamivudin + Zidovudin) Truvada® (Emtricitabin + Tenofovir)

Derzeit in Deutschland zugelassene HIV-Medikamente und ihr Wirkmechanismus.Quelle: Rote Liste

Innerhalb der mittlerweile zahlreichen Protease-Inhibitoren (PI) gelten Lopinavir, Darunavir, Atazanavir und Fosamprenavir als Mittel der Wahl. Protease-Hemmer wirken besser, wenn sie mit einem sogenannten Booster, dem Wirkstoff Ritonavir, kombiniert werden. Ritonavir wirkt zwar ebenfalls antiretroviral, hat jedoch in therapeutischer Dosis viele Nebenwirkungen. In niedriger Dosis als Booster eingesetzt, hemmt es CYP3A4 so stark, dass die anderen PI langsamer abgebaut werden und besser wirken können. Einzig Nelfinavir wird ohne diesen Booster verordnet.

Zweite Wahl

Manchmal lassen sich die Symptome mit einer Kombinationstherapie aus diesen drei Wirkstoff­klassen nicht in den Griff bekommen. Es treten Resistenzen auf oder der Patient verträgt einen oder mehrere Arzneistoffe nicht. Dann bleiben noch die Entry-Inhibitoren Enfuvirtid (Fuzeon®) und Maraviroc (Celsentri®) sowie der Integrase-Inhibitor Raltegravir (Isentress®). Alle drei Arzneistoffe kamen innerhalb der vergangenen neun Jahre auf den Markt. Raltegravir kann laut Zulassung auch bei unbehandelten Patienten als Erstlinien-Medikament in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Diese Option ist jedoch noch nicht Bestandteil der Leitlinie.

Die Kombinationspräparate vereinfachen das Therapieschema der HIV-Patienten. Statt mehrerer Tabletten täglich, teils vor, teils mit, teils nach dem Essen, ermöglichen sie mittlerweile die einmalige Einnahme einer einzigen Tablette pro Tag. Erstes entsprechendes Kombipräparat war Atripla® mit den Wirkstoffen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir. Die Kombination aller enthaltenen Arzneisubstanzen ist als Erstlinien-Therapie empfohlen. Allerdings darf Atripla laut Zulassung erst zum Einsatz kommen, wenn die Viruslast drei Monate hintereinander unter der Nachweisgrenze von 50 RNA-Kopien pro Milliliter liegt.

Das seit Januar 2012 zugelassene Kombinationspräparat Eviplera® enthält ebenfalls Emtricitabin und Tenofovir sowie den neuesten NNRTI Rilpivirin. Dieses Präparat dürfen Ärzte auch bisher unbehandelten Patienten verordnen, allerdings darf dessen Viruslast nicht höher als 100 000 RNA-Kopien pro Milliliter liegen. Auch hier reicht die einmal tägliche Einnahme.

In den USA hat die Arznei­mittel­behörde Ende August mit Stribild® die erste fixe Viererkombination für unbehandelte HIV-Positive zugelassen, die erstmals einen Booster enthält und zwar den neuen Arzneistoff Cobicistat. Das Prinzip dieses Boosters ist ähnlich wie bei Ritonavir: Cobicistat soll den Abbau des ebenfalls neuen Integrase-Inhibitors Elvitegravir hemmen. Außerdem enthält Stribild die klassischen NRTI Emtricitabin und Tenofovir. Die Patienten müssen nur eine Tablette am Tag einnehmen. Der Hersteller hat auch in der Europäischen Union eine Zulassung beantragt, mit der erst 2013 gerechnet wird.

Tablette schützt vor HIV?

Im Juli 2012 kam in den USA das erste HIV-Mittel auf den Markt, dass Nichtinfizierte vor einer Ansteckung schützen soll. Um es vorweg zu sagen: Das Präparat ist nur für eine kleine Gruppe gedacht, bietet keinen hundertprozentigen Schutz und ist mit rund 820 Euro Therapiekosten pro Monat relativ teuer. Daher eignet es sich nicht als Prophylaxe für jedermann. Zu 95 Prozent schützt nach wie vor die konsequente Verwendung von Kondomen am besten vor einer HIV-Infektion.

Das in den USA zugelassene Präparat ist kein Unbekanntes: Es handelt es sich um das bereits zur Therapie in Deutschland zugelassene Kombinationsmittel Truvada® mit den beiden NRTI Emtricitabin und Tenofovir. Da die Tablette einmal täglich eingenommen werden muss und nicht nach Bedarf, erfordert dies eine große Disziplin. Auch ist mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen. Mild, aber häufig sind Durchfall, Übelkeit, Bauch- und Kopfschmerzen; seltene, aber schwere Nebenwirkungen sind zum Beispiel Nieren- und Knochenschäden.

Diese sogenannte Präexpositions-Prophylaxe (PrEP) ist für HIV-negative Menschen gedacht, deren Infektions­risiko durch sexuellen Kontakt mit HIV-positiven Partnern sehr hoch ist, zum Beispiel für Prostituierte. Zwar reduzierte Truvada das Ansteckungsrisiko in klinischen Studien mit heterosexuellen Paaren sowie bei transsexuellen Frauen, die mit Männern Geschlechtsverkehr hatten, deutlich. Es bot aber keinen hundertprozentigen Schutz. Daher müssen die Paare weiterhin Kondome benutzen. Außerdem muss der HIV-negative Partner mindestens alle drei Monate einen HIV-Test machen lassen. Denn sollte er sich angesteckt haben, reicht die fixe Zweierkombination nicht aus, um die Infektion unter Kontrolle zu halten.

Nicht zugelassen in Europa

In Europa hat der Hersteller noch keine entsprechende Zulassung beantragt. Die Deutsche Aids-Hilfe rechnet auch nicht mit einem positiven Bescheid. »Die Zulassung von Truvada als PrEP in den USA kam aus unserer Sicht zu früh«, heißt es in einem Statement. »In Europa würde man es vorziehen, den HIV-positiven Partner zu behandeln.« Davon profitiert nicht nur der Infizierte. Der Schutzeffekt für den HIV-negativen Partner liegt bei 96 Prozent und damit deutlich höher als bei der eigenen regelmäßigen Tabletteneinnahme, wie eine in »Science« veröffentlichte große Studie im vergangenen Jahr zeigte. Allerdings können Geschlechtskrankheiten und Entzündungen im Genitalbereich dazu führen, dass Männer trotz HAART HI-Viren über ihre Samenflüssigkeit übertragen. Bei Analverkehr ist die Übertragungs­wahrscheinlichkeit übrigens schätzungsweise fünfmal größer als bei vaginalem Verkehr.

Ein Durchbruch ist die PrEP-Pille also noch nicht, aber immerhin ein Ansatz. Auch an schützenden Vaginalgelen für Frauen wird weiter geforscht. Zielgruppe sind Frauen in ärmeren Ländern, deren Partner sich weigern, Kondome zu benutzen, oder wenn keine Kondome verfügbar sind. Zu dieser großen Gruppe gehören sowohl Ehefrauen als auch Prostituierte. Eine große Studie mit einem Tenofovir-haltigen Vaginalgel war jedoch im vergangenen Jahr gescheitert, da die Verwendung nicht besser schützte als die Applikation eines Placebogels.

Impfung nicht in Sicht

Auch die Impfung gegen HIV lässt weiter auf sich warten. Vom einfachen Antikörper bis zur Verimpfung abgetöteter und modizifizierter Viren verfolgen Forscher die verschiedensten Ansätze. Die Probleme bei der Impfstoffentwicklung sind vielfältig. Um nur einige zu nennen: Das Virus mutiert sehr schnell. Es greift ausgerechnet das Immunsystem an, das gebraucht wird, um Antikörper zu produzieren. Ein zufriedenstellendes Tiermodell ist noch nicht gefunden.

Als größter Erfolg gilt bisher die im Jahr 2009 abgeschlossene RV144-Studie mit mehr als 16 000 Thailändern. Die verwendeten Impfstoffe enthielten mehrere Antigene des HI-Virus. Die Impfung senkte das Ansteckungsrisiko um 31 Prozent. Eine Nachanalyse wurde Anfang September dieses Jahres in »Nature« veröffentlicht. Sie ergab, dass die Vakzinierung nicht alle Teilnehmer gleich gut schützte. Bei manchen Probanden bildete sich ein Antikörper vom Immunglobulin-G-Typ gegen einen bestimmten Teil der Virushülle, die sogenannte V2-Schleife. Diese Menschen waren vor einer Infektion geschützt. Andere Teilnehmer produzierten dagegen einen Antikörper vom Immunglobulin-A-Typ, der nutzlos war. Dieses Grundlagenwissen soll der Weiterentwicklung eines Impfstoffs neuen Schub verleihen. Der Ansatz wird mit einer neuen Impfstoffkombination weiterverfolgt.

Seit März 2012 läuft in den USA eine Phase-I-Studie mit dem Impfstoff SAV001, der abgewandelte und abgetötete HI-Viren enthält und nicht wie bei den meisten Kandidaten einen viralen Vektor mit einigen HIV-Antigenen. Auch dieser Ansatz gilt als vielversprechend. Wissenschaftler gehen jedoch nicht davon aus, dass noch in diesem Jahrzehnt eine Impfung auf den Markt kommt.

Die Chance auf Heilung?

Die Infektionsprophylaxe wird daher die primäre Strategie bleiben. Dennoch arbeiten Forscher weiter an einer Heilung infizierter Personen. Tatsächlich gibt es eine Person, die als geheilt gilt: den »Berliner Patienten«. Der HIV-positive Timothy Ray Brown war an Leukämie erkrankt und erhielt daher an der Berliner Charité im Jahr 2007 nach einer aggressiven Chemotherapie eine Stammzelltransplantation. Die T-Helferzellen des Spenders wiesen durch eine seltene Mutation keine CCR5-Rezeptoren auf. Diese Oberflächenstruktur brauchen die meisten HI-Viren jedoch als Corezeptor, damit sie in die Wirtszelle eindringen können. Chemotherapie und Bestrahlung hatten Browns eigene HIV-infizierte Immunzellen vernichtet. In die anschließend transplantierten CCR5-negativen Zellen konnte das Virus nicht eindringen. Zwar diskutierten Wissenschaftler im Juni dieses Jahres kontrovers, ob Brown tatsächlich als geheilt gilt oder ob einfach das Virus nicht mehr nachgewiesen werden kann. Auf der Welt-Aids-Konferenz im Juli galt der Berliner Patient jedoch als Beweis des Konzepts einer Heilung. Der Ansatz einer Stammzelltransplantation wird daher weiterverfolgt.

Andere Forscher setzen auf eine möglichst frühe antiretrovirale Therapie, die auch infizierte T-Zellen treffen soll, in denen das Virus jahrzehntelang unbehelligt überlebt. Genau solche Zellen soll das neue Krebsmittel Vorinostat aus der Reserve locken. Im Juli berichteten Forscher in »Nature«, das ihnen dies im Laborversuch gelungen sei. Dabei isolierten sie CD4-positive T-Zellen, die zwar das Erbgut des HI-Virus enthielten, es aber nicht aktiv produzierten. Damit greift eine normale antiretrovirale Therapie diese Zellen nicht an. Gaben die Forscher den bereits für eine andere Indikation zugelassenen Histon-Deacetylase-Inhibitor Vorinostat dazu, produzierten die Zellen wieder HI-Viren und machten sich damit verwundbar. Das scheint nicht nur in der Petrischale zu funktionieren, sondern auch, wenn Patienten eine einmalige Dosis Vorinostat einnahmen, wie die oben zitierte Veröffentlichung ebenfalls zeigt. Sicherheit und Effektivität dieses Ansatzes müssen jedoch jetzt in klinischen Studien überprüft werden.

Mehr in der Pipeline

Neben diesen bahnbrechenden Ansätzen befinden sich zahlreiche weitere Arzneistoffe aus den bekannten antiretroviralen Medikamentengruppen in der Pipeline. Denn zum einen drohen weitere Resistenzen, zum anderen leiden die Patienten unter zahlreichen und teils schweren Neben­wirkungen. Immerhin: Rund 30 Jahre nach Erstbeschreibung des HI-Virus und seiner weltweiten Ausbreitung sehen sich die Aids-Forscher nun in der Offensive. /

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biermann(at)govi.de