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Sulfonamide

Bakterien lieben keine Farben

28.07.2014  10:53 Uhr

Von Edith Schettler / Wer bis zum Beginn des 20. Jahrhunderts an Kindbettfieber, Sepsis, Meningitis oder Pneumonie erkrankte, überlebte diese Infektion häufig nicht. Zwar waren Bakterien als ihre Erreger schon bekannt, aber es gab noch keine Möglichkeit, sie medikamentös zu bekämpfen. Das änderte sich im Jahr 1934 mit dem ersten Sulfonamid.

Ein wichtiger Schritt, der die Sterblichkeit an Wundinfektionen drastisch verringerte, ist zwei Medizinern zu verdanken: dem ungarischen Gynäkologen Ignaz Semmelweis (1818-1865) und dem schottischen Chirurgen Joseph Baron Lister (1827-1912). Beide hatten Mitte des 19. Jahrhunderts die chirurgische Händedesinfektion in den Krankenhäusern eingeführt. Konnten jedoch alle Vorsichtsmaßnahmen eine Infektionskrankheit nicht verhindern, war die Medizin machtlos. Immer noch starb in Kliniken jeder fünfte Patient an den Folgen einer Infektion.

Der Medizinstudent Gerhard Domagk (1895-1964) hatte gerade seine Ausbildung aufgenommen, als der Erste Weltkrieg begann. Er meldete sich freiwillig an die Front und musste in den Lazaretten in Flandern und Russland miterleben, wie die Soldaten an Wundinfektionen, Typhus und Cholera starben. Die Hilflosigkeit der Ärzte beschämte den jungen Mann zutiefst. Daher beschloss er, sein Leben der Erforschung der Infektionskrankheiten zu widmen.

 

Nach Kriegsende setzte er sein Studium fort und schloss es im Jahr 1921 mit der Habilitationsschrift zum Thema »Die Vernichtung von Infektionskrankheiten durch das Retikuloendothel und die Entstehung des Amyloids« ab. An der Universität Münster trat er eine aussichtsreiche Dozentenstelle an.

 

Auf den jungen Arzt und begabten Forscher wurde im Jahr 1927 Heinrich Hoerlein (1882-1954) aufmerksam. Der Leiter der pharmazeutischen Forschungsabteilung der Bayer Pharma, die damals zur IG-Farben gehörte, bot dem Münsteraner Dozenten an, eine Arbeitsgruppe für experimentelle Bakteriologie aufzubauen. Domagk sagte zu und begründete seinen Wechsel von der universitären zur industriellen Forschung mit den Worten: »Ich glaubte, dass ich in dieser Stellung vielleicht noch mehr Menschen helfen könnte.«

Fortan nutzte er die exzellenten Forschungsbedingungen, die sich ihm bei Bayer boten. Ermutigt durch die Erfolge bei der Vernichtung von Erregern außerhalb des Körpers, suchte er nach einer Möglichkeit, Bakterien auch im menschlichen Körper zu bekämpfen. Er war davon überzeugt, bakterielle Infektionen mit chemischen Mitteln besiegen zu können.

 

Farbstoffe wirken desinfizierend

Bei seiner Forschungsarbeit konnte Domagk auf einigen Erfolgen bekannter Kollegen aufbauen. So hatte Robert Koch (1843-1910) in den Jahren 1876 und 1882 die Erreger von Milzbrand und Tuberkulose entdeckt und neben zahlreichen bakteriologischen Techniken für Wundinfektionen auch Tierversuche in die Forschung eingeführt. Mit der Erfindung verschiedener Färbemethoden für Bakterienkulturen hatte Paul Ehrlich (1854-1915) den Grundstein für die Diagnostik von Infektionskrankheiten gelegt. Außerdem war Ehrlich im Jahr 1904 im Tierversuch mit Mäusen der Nachweis gelungen, dass der Farbstoff Trypanrot eine Infektion mit Trypanosoma evansi, dem Erreger einer südamerikanischen Pferdeseuche, heilen konnte. Mit seiner Forderung: »Wir müssen zielen lernen, chemisch zielen lernen!« leitete Ehrlich den Beginn der Chemotherapie von Infektionskrankheiten ein. Als erstes chemisch-synthetisches Arzneimittel kam im Jahr 1910 die organische Arsenverbindung Salvarsan® aus den Farbwerken Hoechst gegen die Syphilis auf den Markt.

 

Aufbauend auf den Arbeiten von Robert Koch und Paul Ehrlich entwickelten zwei Chemiker der Bayer AG, Fritz Mietzsch (1896-1956) und Josef Klarer (1898-1953), ein Konzept zur Synthese von Azofarbstoffen. Domagk kam die Aufgabe zu, zu prüfen, welche dieser Substanzen antibakterielle Eigenschaften aufwiesen. Es gelang ihm jedoch nicht, auch nur für einen einzigen der Farbstoffe im Reagenzglas die gewünschte Wirkung nachzuweisen. Zum Glück war er vom theoretischen Ansatz der Versuchsreihe sehr überzeugt. Also veränderte er die Techno­logie und entfernte die Gerinnungs­faktoren aus dem Blut verschiedener Tiere, bevor er die Bakterienkulturen zusetzte. Das infektiöse Blut brachte er auf ein Gel aus Agar-Agar und verdünnten Azofarbstofflösungen auf. So konnte er unter standardisierten Bedingungen und ohne Versuchstiere über einen längeren Zeitraum die Wirkung der Substanzen beobachten.

 

Im Herbst 1932 übergaben Mietzsch und Klarer dem Labor von Gerhard Domagk eine ziegelrote Substanz mit dem firmeninternen Namen D 4145. Die In-vitro-Versuche waren erfolgreich, sodass Domagk den potenziellen Arzneistoff an mit Streptokokken infizierten Mäusen testete. Nach wenigen Tagen waren alle Tiere der Placebogruppe tot, jedoch die Mäuse, die die Substanz D 4145 erhalten hatten, überlebten. Damit hatte Domagk die Wirksamkeit des roten Farbstoffes bewiesen. Er gab ihm den Namen Streptozon.

 

D 4145 rettet die Tochter

Zunächst hielt man im Unternehmen die Ergebnisse noch geheim und testete tausende weitere Substanzen. Keine konnte jedoch an die Wirksamkeit des Streptozons heranreichen. Außerdem war noch nicht untersucht worden, ob und wie Streptozon am Menschen wirkte.

 

Dazu bot sich nur zu schnell und noch vor Beginn der klinischen Versuchsreihen eine tragische Gelegenheit. Domagks damals vierjährige Tochter hatte sich an einer Nadel gestochen, die Wunde entzündete sich, und im Körper des Kindes breitete sich die gefürchtete Sepsis aus. Die Ärzte wollten den mit Streptokokken infizierten und stark vereiterten Arm amputieren, aber Domagk ließ das nicht zu. Nach einer schlaflosen Nacht wagte er den Versuch und verabreichte seiner Tochter eine große Dosis D 4145. Sein Mut wurde belohnt: Die Infektion klang ab, und der Arm des Kindes konnte gerettet werden.

 

Chemiker bei Bayer veränderten nochmals die Molekülstruktur und erreichten damit eine bessere Wasser­löslichkeit der Substanz. So war es möglich, größere Dosen leichter zu applizieren. Der neue Arzneistoff erhielt den Namen Prontosil. Diese Substanz wirkt nicht nur gegen Streptokokken, sondern auch gegen andere Bakterien wie Staphylokokken, Plasmodien, Salmonellen oder Escherichia coli.

 

Prontosil erobert die Fachwelt

Rasch begann an verschiedenen Krankenhäusern die klinische Prüfung, und am 15. Februar 1935 veröffentlichte Domagk in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift einen Artikel unter dem Titel »Über das Verhalten von Prontosil gegenüber Mäusen«. Endlich hatten die Ärzte ein Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen in der Hand. Erstmals war es möglich, Gonorrhoe, Ruhr, Gasbrand und Lungenentzündung zu heilen. Das Kindbettfieber forderte von nun an viel weniger Opfer, und bei eitrigen Hirnhautentzündungen sank die Todesrate von 75 auf 10 Prozent.

 

Auch in den USA nahmen die Ärzte den neuen Arzneistoff begeistert auf. Obwohl die üblichen klinischen Prüfungen im US-amerikanischen Zulassungsverfahren noch ausstanden, behandelten Ärzte eine schwere eitrige Nebenhöhlenentzündung des Sohnes von Präsident Roosevelt mit dem neuen »Wundermittel« und erzielten eine schnelle Heilung. Die Presse berichtete unter der Schlagzeile »New Chemical kills Streptococci in Blood«, und die Zulassung von Prontosil in den USA war nur noch reine Formsache. Auf der Pariser Weltausstellung im Jahr 1937 erhielt das Arzneimittel den »Grand Prix«.

 

Auch Gerhard Domagk wurden zahlreiche Ehrungen zuteil. Im Jahr 1939 erhielt er den Nobelpreis »für die Erkennung der antibakteriellen Wirkung des Prontosils«. Das Hitlerregime verbot jedoch allen Deutschen, diese hohe Auszeichnung persönlich entgegen zu nehmen, nachdem Carl von Ossietzky (1889-1938) im Jahr 1935 mit dem Friedensnobelpreis geehrt worden war. Der Herausgeber der »Weltbühne« wurde 1931 wegen Spionage verurteilt, da seine Zeitschrift auf die Aufrüstung der Reichswehr aufmerksam gemacht hatte. So war Domagk gezwungen, dem Komitee mitzuteilen, dass er sich zwar geehrt fühle, den Preis jedoch nicht in Empfang nehmen könne. Die übliche Rede über seine Forschung wolle er aber halten. Doch mit einem 11-tägigen Zwangsarrest und intensiven Verhören verhinderte die Gestapo Domagks Reise nach Stockholm. Erst im Jahr 1947 erhielt er die Würdigung aus den Händen des schwedischen Königs.

Weitere Substanzen folgen

Den Wirkmechanismus von Prontosil klärte im Jahr 1935 ein Team französischer Wissenschaftler im Institut Pasteur auf: Es ist ein Prodrug, dessen wirksame Form, das Sulfanilamid, erst im Organismus durch Stoffwechsel­vorgänge entsteht. Deshalb wirkt es auch nicht außerhalb des Körpers im Reagenzglas.

 

Die Grundstruktur des Sulfanilamids diente als Vorlage für eine Reihe von weiteren Arzneistoffen aus der Gruppe der Sulfonamide, die in den folgenden Jahren synthetisiert wurden. So entstanden zum Beispiel die heute noch in der Tiermedizin verwendeten Antibiotika Sulfamerazin, Sulfadimidin und Sulfadimethoxin. In der Humanmedizin finden Sulfonamide wie Sulfamethoxazol (in Kombination mit Trimethoprim) und Sulfadiazin Anwendung.

 

Andere neue Substanzen hatten zum Teil auch abweichende Wirkungen, manche senkten den Blutzucker­spiegel, andere erhöhten die Harnausscheidung. So sind die gebräuchlichen oralen Antidiabetika Glibenclamid und Glimepirid sowie das Diuretikum Hydrochlorothiazid in ihrer Molekülstruktur mit den Sulfonamiden verwandt.

 

Die meisten als Antibiotika genutzten Sulfonamide sind jedoch aus den Arzneibüchern verschwunden. Das liegt zum einen an der Resistenzentwicklung (Sulfonamide wirken bakteriostatisch), zum anderen auch an den zum Teil schweren Nebenwirkungen auf das Blutbild und die Nieren. /