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Analgetika

COX-Hemmer

28.07.2014  10:53 Uhr

Von Ursula Sellerberg / Einige Analgetika lindern Schmerzen, indem sie die Cyclooxygenase (COX) hemmen und damit die Bildung der Prostaglandine vermindern. Der älteste und bekannteste Vertreter aus der Gruppe der COX-Hemmer ist die Acetylsalicylsäure.

Zerfallen Körperzellen aufgrund einer Gewebsschädigung, werden unmittelbar Schmerzmediatoren wie Prosta­glandine oder Thromboxane freigesetzt. Diese Botenstoffe reizen die Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren) und in der Folge erreicht der Schmerzreiz das Gehirn.

Für das Schmerzempfinden spielen die Prostaglandine die wichtigste Rolle. Alle Substanzen dieser Stoffgruppe entstehen aus Arachidonsäure. Diese Fettsäure mit 20 Kohlenstoffatomen bildet sich wiederum aus den Phospholipiden der Zellmembranen. Die Metabolisierung der Arachidonsäure zu Prosta­glandinen erfolgt über die Cyclooxy­genasen 1 und 2. Indem Arzneistoffe die beiden Enzyme COX-1 und COX-2 hemmen, lindern sie Schmerzen sowie Entzündungen und senken Fieber.

Unselektive Enzymblockade

Für die schmerzstillende Wirkung der Arzneistoffe ist vor allem die Hemmung der COX-2 verantwortlich. Vereinfacht gilt: Je stärker die COX-2 gehemmt wird, desto effektiver lindert der Arzneistoff Schmerzen, und je mehr die Wirkung die COX-1 betrifft, desto mehr Nebenwirkungen treten auf (siehe auch Kasten). Da die Analgetika die COX-Enzyme hemmen, bauen verstärkt andere Enzyme die Arachidonsäure ab, beispielsweise die Lipoxygenase. Als Reaktionsprodukte entstehen Leukotriene. Dies sind Botenstoffe, die zu einem Asthmaanfall führen können. Zu den weiteren möglichen Nebenwirkungen zählen Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen sowie zentralnervöse Störungen wie Schwindel und Kopfschmerzen.

Zu den sogenannten unselektiven COX-Hemmstoffen, die also gleichzeitig COX-1 und COX-2 hemmen, zählen Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Flurbiprofen, Indometacin, Naproxen und Piroxicam. Bei Paracet­amol, Metamizol und (Propy-)Phenazon beruht die Wirkung nur zum Teil auf einer COX-Hemmung.

Wirkungen auf den Verdauungstrakt

Um die Nebenwirkungen der COX-1-Blockade zu umgehen, wurden die selektiven COX-2-Hemmer, auch Coxibe genannt, entwickelt. Ziel war es, so die unerwünschten Wirkungen im Verdauungstrakt, aber auch das Risiko für einen Asthmaanfall und Blutungskomplikationen zu verringern.

Da die COX-2 jenseits der Schmerzvermittlung weitere physiologische Funktionen erfüllt, sind auch Coxibe nicht nebenwirkungsfrei. Dazu zählen Durchfall, Verdauungsprobleme und Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Ödeme und Blutdrucksteigerung. Außerdem steigt das Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle. Wegen dieses erhöhten Risikos wurde Rofecoxib im Jahr 2004 vom Markt genommen. Derzeit sind in Deutschland drei Coxibe verfügbar: Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib (Arcoxia®) und Parecoxib (Dynastat®, nur i.v. bei postoperativen Schmerzen). Die analgetische sowie die antientzündliche Wirksamkeit der Coxibe ist mit den unselektiven Analgetika vergleichbar.

Einige Nebenwirkungen

Beispiele für Nebenwirkungen von COX-Hemmern, die durch die reduzierte Prostaglandin-Bildung bedingt sind:

  • Mehr Magensäure wird gebildet und gleichzeitig weniger Schutzstoffe. Als Folge kann es zu Geschwüren oder Perforationen der Magenschleimhaut kommen.
  • Die Darmbewegungen nehmen zu, was zu Durchfall führen kann. Als weitere mögliche Verdauungs­störungen können Übelkeit oder Erbrechen auftreten.
  • Das Zusammenballen der Blutplättchen wird unterdrückt, dadurch steigt die Blutungsgefahr. Dies kann Magenblutungen verstärken.
  • Über die Nieren werden weniger Natriumionen und Wasser ausgeschieden. Dadurch entstehen Ödeme und der Blutdruck steigt.

Schutz der Magenschleimhaut

Dass COX-1-Hemmer die Magenschleimhaut schädigen, ist nicht durch eine lokale Reizung, sondern durch eine systemische Wirkung bedingt. Deshalb können galenische Maßnahmen wie ein magensaftresistenter Überzug über die Tabletten die Magenverträglichkeit von COX-Hemmern kaum verbessern. Denn die körpereigenen Prostaglandine sind mehr als nur Schmerzvermittler. Sie spielen zum Beispiel auch eine wichtige Rolle für den Schutz der Magenschleimhaut, da sie die Bildung von Magensäure hemmen. Wird die Bildung der Prostaglandine gehemmt, entfällt dieser Schutz. Aus diesem Grund verordnen Ärzte häufig zur Ulkusprophylaxe gleichzeitig einen Protonenpumpen-Hemmer (zum Beispiel Pantozol) oder das Prostaglandin-E-Derivat Misoprostol (zum Beispiel Cytotec®) .

Weil COX-Hemmer einen erhöhten Tonus der Gebärmutter erniedrigen, eignen sie sich gut zur Behandlung schmerzhafter Regelblutungen.

Patienten mit Magen-Darm-­Geschwüren, Herzschwäche oder Leber- und Nierenstörungen sowie Asthmatiker dürfen keine COX-Hemmer einnehmen. In der letzten Wochen der Schwangerschaft sind sie ebenfalls kontraindiziert.

Metamizol als Alternative

Metamizol hemmt Schmerzen, senkt Fieber und löst Krämpfe, greift aber nicht in ein Entzündungsgeschehen ein. Denn seine Wirkung beruht nur zu einem kleinen Teil auf der Hemmung der Cyclooxygenase. Der Arzneistoff wird vor allem bei Patienten mit Kolik- oder Tumorschmerzen eingesetzt.

Das Prodrug Metamizol zählt zur Wirkstoffgruppe der Phenazone. Sein wirksamer Metabolit hemmt nicht die COX im Gewebe, sondern – ebenso wie die anderen Phenazone – nur auf Rückenmarksebene und im Gehirn. Eine entzündungshemmende Wirkung besitzen die Substanzen somit nicht.

Die Nebenwirkungen unterscheiden sich von anderen COX-Hemmern. Metami­zol erhöht das Risiko einer Agranulozytose, einer schwerwiegenden Schädigung der weißen Blutkörperchen. Anzeichen eines Blutbild­schadens sind Schleimhautveränderungen, Schluckbeschwerden, Fieber und Schüttelfrost. Treten diese Symptome auf, sollte der Patient sofort einen Arzt aufsuchen und sein Blutbild untersuchen lassen.

Schockreaktionen sind ebenfalls als Nebenwirkungen möglich. Der Vorteil von Metamizol ist, dass es auch bei Langzeitanwendungen den Magen-Darm-Trakt schont. Außerdem ist der Arzneistoff eine Alternative für Patienten, die keine COX-Hemmer einnehmen dürfen. Als weitere Alternativen kommen (Propy-)Phenazon sowie Flupirtin und Ziconotid infrage, deren analgetische Wirkung nicht auf einer Hemmung von COX-Enzymen beruht. /

Im nächsten Teil der Serie »Schmerzmittel« geht es um Analgetika in der Selbstmedikation wie Paracetamol.