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Galenik

Intelligente Medikamente

28.07.2014  10:53 Uhr

Von Claudia Steinert / Idealerweise wirken Medikamente nur dort, wo sie gebraucht werden. In der Realität aber wird ein Großteil der Wirkstoffe ziellos im Blutkreislauf verpulvert. Seit 40 Jahren tüfteln Wissenschaftler deshalb an intelligenten Wirkstoff-Transportsystemen. Zeit für einen Blick auf den Stand der Forschung.

Der Weg des Arzneistoffs in einer Tablette ist lang: Mit etwas Wasser heruntergeschluckt wandert die Tablette durch die Speiseröhre in den Magen. Erst im Darm kann der Großteil des Wirkstoffs ins Blut aufgenommen werden, bevor er mit dem Blutkreislauf in die Adern und Kapillaren des Körpers gelangt. Doch Enzyme bauen die Arzneisubstanz schnell wieder ab. So erreicht nur eine geringe Menge des Wirkstoffs überhaupt ihr Ziel.

Das ist reichlich ineffektiv und führt dazu, dass Medikamente häufig überhöhte Dosierungen der Wirkstoffe enthalten, damit wenigstens ein ausreichender Teil am richtigen Ort ankommt. Gerade zerstörerische Krebsmedikamente sollten möglichst nur Tumorzellen attackieren und nicht das gesunde Körpergewebe.

Gezielte Wirkung wichtig

Besonders in der Krebstherapie ist es wichtig, dass die Zytostatika nur an den Tumoren ihre Wirkung entfalten. Tumorgewebe unterscheidet sich von gesundem Gewebe, sodass große Moleküle sich dort vermehrt anreichern und länger verweilen. Mediziner sprechen vom EPR-Effekt, der »erhöhten Permeabilität und Retention«. Er wurde erstmal 1986 von zwei japanischen Forschern beschrieben. Sie beobachteten im Mausmodell, dass sich sehr große Proteine besonders oft im Tumorgewebe aufhielten.

Auch sind Tumoren aufgrund des hohen Energie- und Sauerstoffverbrauchs wesentlich besser durchblutet als normales Gewebe. Allerdings sind die vielen Blutgefäße von schlechter Qualität. Sie sind löchriger als normale Kapillaren und lassen Makromoleküle hindurch, die normalerweise keine Chance haben, die Gefäßwände zu durchdringen. Gleichzeitig ist das lymphatische System, das für den Abtransport dieser Moleküle verantwortlich ist, in Tumoren wesentlich schlechter entwickelt. Die riesigen Proteine kommen also ins Krebsgewebe hinein, aber nur schlecht wieder hinaus.

Diese histologischen Unterschiede bieten beste Voraussetzungen für den gezielten Transport von Krebsmedikamenten in Tumorgewebe. Gekoppelt an große Proteine wie Albumin oder mit Polyethylenglykol (PEG) verbunden, erreichen die Wirkstoffe wesentlich effektiver ihren Wirkort. Dieser Mechanismus heißt auch passiver gerichteter Wirkstofftransport, denn die Transportmoleküle helfen zwar bei der Anlieferung des Wirkstoffs, werden aber nicht durch ein Signal aktiviert.

Ausgetüftelte Systeme

Ein intelligentes Transportsystem muss ganz unterschiedliche und zum Teil gegensätzliche Kriterien erfüllen. Zum einen ist es wichtig, dass es den Wirkstoff erst beim Erreichen bestimmter Gewebe in kürzester Zeit entlädt. Außerdem sollte es nur beim Kontakt mit dem Zielgewebe effektiv festgehalten werden. Außerdem darf es selbst keine Wirkung entfalten und auch nicht in giftige Abbauprodukte gespalten werden. Es soll möglichst einfach von Nieren und Leber aus dem Blut gefiltert und ausgeschieden werden, allerdings erst, nachdem es den Wirkstoff vollständig freigesetzt hat. Kurz: Die Anforderungen an die Materialien sind hoch.

Wissenschaftler aus der ganzen Welt forschen deshalb an intelligenten Wirkstoff-Transportsystemen, die gezielt den Ort finden, an dem sie gebraucht werden. Diese Transportsysteme sind extrem unterschiedlich, haben aber eine Gemeinsamkeit: Auf ein Signal hin verändern sie ihre Struktur und lassen dabei den eingepackten oder gebundenen Wirkstoff frei.

Dafür braucht das System einen oder mehrere Hilfsstoffe: einen Sensor, der das Signal registriert, und einen Auslöser, der den Wirkstoff freisetzt. Meistens kommen hierfür Lipide oder Polymere zum Einsatz. Intelligente Wirkstoff-Transportsysteme lassen sich grundsätzlich in zwei große Klassen unterteilen. Eine Gruppe reagiert auf Veränderungen im biologischen Milieu, also zum Beispiel auf einen Anstieg der Temperatur, einen geringeren pH-Wert oder eine andere Konzentration bestimmter Moleküle. Die andere Gruppe wird durch äußere Signale aktiviert, also Licht, magnetische oder elektrische Felder.

Sauer oder basisch

Der pH-Wert schwankt im Körper gewaltig. Während Blut und gesundes Gewebe mit einem pH-Wert von 7,4 leicht basisch sind, liegt Tumorgewebe mit Werten zwischen 6,5 und 7,0 im leicht sauren Bereich. Das liegt vor allem daran, dass die Tumorzellen durch ihre hohe Stoffwechselaktivität mehr Milchsäure produzieren als andere Zellen. Auch für entzündetes Gewebe ist ein saurer pH-Wert typisch.

Diese Tatsache machen sich Forscher zunutze, indem sie Hilfsstoffe mit sauren oder basischen Seitengruppen wie Carboxylgruppen oder Aminogruppen einsetzen. Ändert sich der pH-Wert, dann ändert sich der Ionisierungsgrad dieser Seitengruppen. Sie stoßen entweder Wasserstoffionen ab oder lagern diese an. Die Moleküle der Hilfsstoffe sind so gewählt, dass sie dadurch ihre Gestalt verändern und den Wirkstoff freisetzen oder abspalten.

Proteine dienen als Hilfsstoffe

Viele Krankheiten gehen mit der Überproduktion bestimmter Enzyme einher. Enzyme katalysieren jeweils ganz spezifische Reaktionen, sodass Arzneisubstanzen ebenso wie Nahrungsbestandteile aufgespalten und umgewandelt werden. Egal, ob der Wirkstoff in einer Proteinkapsel eingeschlossen oder durch ein Hilfsprotein an ein Polymer gekoppelt ist: Sobald ein Enzym damit anfängt, dieses Protein abzubauen, wird der Wirkstoff freigesetzt.

Dieses Prinzip kommt beispielsweise beim Krebsmedikament OpaxioTM zum Einsatz, das sich derzeit in der klinischen Testphase befindet. Das Arzneimittel besteht aus dem Wirkstoff Paclitaxel, der an ein biologisch abbaubares Polymer geknüpft ist. In dieser gebundenen Form ist Paclitaxel inaktiv. Aufgrund seiner Größe kann das Polymer die Blutgefäße in gesundem Gewebe nur schwer durchdringen. Die Gefäße im Tumorgewebe sind ungleichmäßiger gebaut und poröser als normale Gefäße, daher gelangen die Polymere leicht in die Tumorgefäße. Wenn das Polymermolekül von den Krebszellen aufgenommen worden ist, beginnen die Enzyme mit dem Abbau des Polymers und setzen den Wirkstoff Paclitaxel frei.

Reaktion auf Temperatur­erhöhung

Infektionen, Entzündungen, Infarkte oder Tumore gehen mit einer lokalen Temperaturerhöhung einher. Außerdem kann die Temperatur auf der Haut oder sogar in tieferen Gewebeschichten von außen gezielt beeinflusst werden. Intelligente Wirkstoff-Transportsysteme reagieren auf Temperaturänderungen, indem die eingesetzten Hilfsmoleküle bei Wärme ihre Konformation ändern und somit den Wirkstoff freisetzen. Das Medikament ThermoDox® setzt auf diesen Mechanismus. Hierbei ist das Krebs­mittel Doxorubicin in Liposomen verpackt. Durch lokale Wärmeeinwirkung im Tumorgewebe sollen sich die Fettbläschen auflösen und den Wirkstoff freisetzen.

Eine klinische Phase-III-Studie zur Behandlung des Leberzellkarzinoms mit ThermoDox zeigte aber nicht die gewünschten Ergebnisse. Zwar vertrugen die Studienteilnehmer die Therapie gut, das Arzneimittel war allerdings bei Weitem nicht so erfolgreich wie erhofft. Weitere Phase-II-Studien mit dem gleichen Wirkprinzip laufen. Derzeit sind bereits Medikamente zugelassen, die Doxorubicin in Liposomen enthalten, doch die Temperaturerhöhung soll die selektive Freisetzung des Medikaments verbessern.

Krebszellen mit IR-Licht aufspüren

Auch Licht, also elektromagnetische Strahlung, kann als Signal dienen. Besonders vielversprechend ist die Infrarotstrahlung, da sie tiefer in den Körper eindringt und in klar definierten Bereichen dazu genutzt werden kann, die Freisetzung von Medikamenten an- oder abzuschalten.

Bei neuen Transportsystemen ist nicht immer die Bekämpfung eines Tumors im Fokus. Für Chirurgen ist es schon hilfreich, wenn sie überhaupt wissen, welches Gewebe krank ist und entfernt werden muss. Dabei können ihnen Cornell Dots helfen, auch C Dots oder C Punkte genannt. Diese fluoreszierenden Nanopartikel sind winzige Silica-Kügelchen mit einem Durchmesser von weniger als 8 Nanometern, die innen einen Farbstoff bergen und außen mit organischen Molekülen versehen sind. Die äußeren Moleküle sind so gewählt, dass sie sich gezielt an Tumorzellen festhalten. Unter Infrarotstrahlung fluoresziert der Farbstoff in den Silica-Kügelchen wesentlich stärker, als es ohne die schützende Hülle möglich wäre, und lässt so eine genaue Lokalisierung des Tumors und der Metastasen zu. Eines Tages sollen C Dots nicht nur Farbstoffe, sondern auch Medikamente transportieren und direkt im Zielgewebe freisetzen.

Programmierter Zelltod durch Magnetfelder

Der Einsatz magnetischer Nanopartikel ist in der Diagnostik bereits Alltag. Als Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) machen die Teilchen Tumore sichtbar. Doch dabei soll es nicht bleiben. Die winzigen eisenhaltigen Nanopartikel binden dank ihrer Aminosilan-Beschichtung an Tumoren und verbleiben dort für lange Zeit. Sie können durch Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes erhitzt werden. Steigt die Temperatur auf 41 bis 45 Grad Celsius, werden in der Zelle Signalwege aktiviert, die zum programmierten Zelltod führen. Temperaturen von 46 bis 56 Grad Celsius führen direkt zum nekrotischen Absterben des Gewebes. Diese NanoTherm®-Therapie ist bereits für die Behandlung von Patienten mit bösartigen Hirntumoren, sogenannten Glioblastomen, zugelassen. Für Patienten mit Bauspeicheldrüsen- und Prostatakrebs laufen klinische Studien, allerdings erst in der Phase I. /