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Multiple Sklerose

Neue Möglichkeiten, neue Gefahren

28.07.2014
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Von Daniela Biermann / Für kaum eine andere neurologische Erkrankung sind in den vergangenen Jahren so viele neue Wirkstoffe auf den Markt gekommen wie für die Multiple Sklerose (MS). Das hat die Therapiemöglichkeiten stark verbessert, doch die »Krankheit mit den 1000 Gesichtern« hat ihren Schrecken noch lange nicht verloren.

Im Juli 2012 stürzt Anna bei einer Wanderung auf den Azoren, weil sie ihr Gleichgewicht nicht halten kann. Kurz nach dem Urlaub kribbelt Annas linker Zeigefinger. Eine Physiotherapie bringt keine Besserung, auch ein Karpaltunnelsyndrom schließen die Ärzte bei der 31-jährigen Lehrerin aus. Im Krankenhaus führt ein aufmerksamer Arzt schließlich eine Magnetresonanztomografie (MRT) durch und entdeckt verdächtige Entzündungsherde im Rückenmark. Zwei weitere MRTs und eine Nervenwasseruntersuchung bestätigen den Anfangsverdacht: Multiple Sklerose.

Anna gehört zu den mindestens 120 000 MS-Patienten in Deutschland; weltweit sind es rund zwei Millionen – Tendenz steigend. Frauen sind etwa dreimal so häufig betroffen wie Männer. Das typische Erkrankungsalter liegt zwischen 20 und 40 Jahren. Die Autoimmunerkrankung tritt jedoch auch immer häufiger bei Kindern und Jugendlichen und jenseits des 45. Lebensjahres auf. Zwar gibt es eine genetische Komponente, doch scheinen Umweltfaktoren einen größeren Einfluss zu haben. Bei eineiigen Zwillingen leiden nur in 30 Prozent der Fälle beide Geschwister an der Erkrankung, die das Nervensystem zerstört. Zu den Risikofaktoren zählen nach aktuellem Wissensstand Rauchen, die Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus, Vitamin-D-Mangel (siehe Kasten) und eine veränderte Darmflora.

Vitamin D und MS

Bei sehr vielen MS-Patienten ist der Vitamin-D-Spiegel erniedrigt. Unklar ist jedoch, ob der Vitamin-D-Mangel ein Symptom der Erkrankung oder eine ihrer Ursachen ist. Für letztere These spricht, dass MS in gemäßigten Breiten häufiger vorkommt als in Gegenden, wo die Sonne mehr und intensiver scheint. UV-B-Strahlung regt die körpereigene Synthese des Vitamins an. Untersuchungen zeigen außerdem, dass niedrige Vitamin-D-Spiegel mit der Schwere von Sehnerven-Entzündungen, einem frühen Symptom der MS, einhergehen. In Tierversuchen korrelierten hohe Vitamin-D-Spiegel dagegen mit vermehrten Reparaturvorgängen im geschädigten Nervensystem. Klinische Studien deuten darauf hin, dass im MS-Frühstadium bei Patienten mit normalen Vitamin-D-Werten die Erkrankung langsamer fortschreitet.

Noch reichen die Studienergebnisse für eine generelle Empfehlung von Vitamin-D-Präparaten für MS-Patienten nicht aus, so die Einschätzung der Medizinerin Dr. Lisa-Ann Gerdes vom Institut für Klinische Neuroimmunologie an der Ludwig-Maximilian-Universität in München. Bei einem nachgewiesenen Mangel empfiehlt sie die Einnahme von 1000 Internationalen Einheiten (IE) Vitamin D pro Tag. In dieser Dosierung gelten Vitamin-D-Präparate als Arzneimittel und sind apothekenpflichtig. Niedriger dosierte, frei verkäufliche Präparate enthalten oft noch andere Vitamine oder Mineralstoffe. Wechselwirkungen zwischen Vitamin D und MS-Therapeutika sind nicht bekannt.

Anna hatte Glück im Unglück: Bis sie Gewissheit hatte, hat es nur wenige Wochen gedauert. Im Schnitt warten MS-Patienten von den ersten Symptomen bis zur Diagnose 3,4 Jahre, denn MS kann sich in vielen verschiedenen Formen äußern und wird daher auch Krankheit der 1000 Gesichter genannt. Eine Therapie sollte so früh wie möglich beginnen, um die großflächige Zerstörung von Nervenzellen und daraus folgende Behinderungen zu vermeiden.

Immunsystem spielt verrückt

Mittlerweile verstehen Wissenschaftler immer besser, was bei der Autoimmunerkrankung falsch läuft. Abwehrzellen des Immunsystems, genauer gesagt T-Zellen, überwinden die Blut-Hirn-Schranke und wandern in das zentrale Nervensystem (ZNS) in Gehirn und Rückenmark ein. Dort attackieren sie die isolierende Schutzschicht der Nervenfortsätze, die Myelinscheide der Axone (siehe auch Grafik). Die Myelinscheide sorgt nicht nur für eine schnelle Weiterleitung von Nervenimpulsen, sondern versorgt das Neuron auch mit Nährstoffen. Ohne Myelinschicht stirbt die Nervenzelle ab.

Die Forscher wissen jedoch noch nicht, warum das Immunsystem die eigenen Zellen attackiert. Versuchte man mit bisherigen Therapiemöglichkeiten, das Entzündungsgeschehen zu unterdrücken, die Schubrate zu verringern und Behinderungen zu verzögern, können neuere Arzneimittel die Krankheitsaktivität komplett unterdrücken. Geforscht wird zudem an Wirkstoffen, die Nervenschäden rückgängig machen oder die Toleranz des Immunsystems verbessern sollen – wie eine Art Desensibilisierung bei Heuschnupfen-Patienten. Während das noch Zukunftsmusik ist, hat sich die Leitlinie zur Diagnose und Therapie der MS im Frühjahr 2014 schon geändert.

Immer noch unterscheiden Ärzte zwischen vier verschiedenen MS-Formen oder -Stadien, die sie unterschiedlich behandeln (siehe auch Grafik). Neu dagegen ist, dass Ärzte keinen Unterschied mehr zwischen Basis- und Eskalationstherapie machen. Je nach Ausprägung der Symptome sprechen sie jetzt auch von milden bis moderaten und (hoch-)aktiven Verlaufsformen.

Verschiedene Formen, verschiedene Therapien

Bei 80 Prozent der Patienten verläuft die Erkrankung zunächst schubförmig (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS). Das erste Auftreten von Symptomen wird auch klinisch isoliertes Syndrom (KIS) genannt. Das können Sensibilitätsstörungen und Gang­unsicherheit wie bei Anna sein oder auch Sprachschwierigkeiten, Schwindel, Lähmungen und Sehstörungen bis zu vorübergehender Erblindung. Erst vor wenigen Jahren haben Neurologen neue Kriterien festgelegt, die eine sichere Diagnose schon in diesem frühen Stadium erlauben. Die ersten Symptome bilden sich bei den meisten Patienten innerhalb von sechs bis acht Wochen zurück. Früher galt die Devise »ein Schub ist kein Schub« und eine Therapie wurde nicht direkt eingeleitet.

Mittlerweile weiß man jedoch, dass unbehandelt im Schnitt 1,8 Schübe pro Jahr auftreten. Bei mindestens der Hälfte der unbehandelten Patienten entwickelt sich nach durchschnittlich zehn Jahren eine sekundäre Progre­dienz (SPMS). Die Erkrankung verläuft dann nicht mehr in Schüben, sondern mit einer schleichenden Zunahme von Symptomen und neurologischen Beeinträchtigungen. Sie lässt sich dann deutlich schlechter behandeln. Manche Patienten landen im Rollstuhl, viele klagen über den fast vollständigen Verlust ihrer Energie (Fatigue), andere leiden unter ständigen Schmerzen, Depressionen oder Hitzeausbrüchen, bei 40 bis 65 Prozent der MS-Kranken lässt die geistige Leistungsfähigkeit nach.

Wer in den ersten beiden Jahre viele Schübe erleidet, muss damit rechnen, dass die Erkrankung sehr schnell fortschreitet. Bei etwa 10 bis 15 Prozent der MS-Patienten treten von Anfang an keine Schübe auf, sondern die Erkrankung verläuft schleichend, was als primäre progrediente MS (PPMS) bezeichnet wird. Für diese MS-Form gibt es derzeit außer Corticoiden keine Therapiemöglichkeit.

Interferon nach wie vor Goldstandard

Als Anna ihren ersten Schub und die Diagnose bekam, infundierten ihr die Ärzte im Krankenhaus über fünf Tage hochdosiertes Methylprednisolon als Akuttherapie. Zusätzlich musste Anna lernen, sich selbst Interferon zu spritzen. Zur Verfügung stehen zwei verschiedene Varianten: Interferon-β 1a (Avonex®, Rebif®) und INF-β 1b (Betaferon®, Extavia®), die entweder unter die Haut oder in den Muskel appliziert werden. Anna muss sich ihre Interferon-Variante alle drei Tage per Autoinjektor selbst spritzen, zu festen Zeiten abends vor dem Schlafen. »Ich hoffe jedes Mal, dass ich dann schnell einschlafe«, sagt sie. »Denn wenn ich anfange, mir zu viele Gedanken zu machen, zum Beispiel über die Arbeit am folgenden Tag, bekomme ich Schüttelfrost.« Sie zittert dann stundenlang am ganzen Körper und kann sich kaum bewegen, nicht mal eine Wärmflasche holen.

Andere MS-Patienten leiden durch die Interferon-Therapie häufig unter Depressionen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Juckreiz und Haarausfall, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen und Übelkeit, Leberfunktionsstörungen und Blutbildveränderungen. Viele Patienten bekommen die Nebenwirkungen vor allem zu Therapiebeginn deutlich zu spüren. Im Laufe der Therapie lassen sie bei einigen nach. Diesen Hinweis können PTA und Apotheker den Patienten geben, um sie für die Therapie zu motivieren. Interferon-Patienten erhalten allerdings von den Präparateherstellern auch detaillierte Informationsmaterialien und Schulungen, sodass sie als relativ gut informiert gelten dürfen.

Neue Möglichkeiten zum Schlucken

Die Gabe eines Interferons war seit der Einführung in den 1980er-Jahren lange die einzige Therapieoption. Erst 2001 kam mit Glatirameracetat (Copaxone®) eine Alternative auf den europäischen Markt. Das Präparat enthält ein Gemisch der vier Aminosäuren Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin und gilt neben Interferon ebenfalls als Mittel der ersten Wahl bei der milden bis moderaten Form einer schubförmigen MS. Das Spritzen bleibt den Patienten aber auch bei diesem Wirkstoff nicht erspart. Seit kurzem stehen zur Behandlung dieser MS-Form jedoch auch die oral wirksamen, immunsuppressiven Wirkstoffe Teriflunomid (Aubagio®) und Dimethylfumarat (Tecfidera®). Die Autoren der aktuellen Leitlinie sehen diese aber erst einmal als Ersatzwirkstoffe an. Möglich ist außerdem eine Therapie mit dem Immunsuppressivum Azathioprin (Imurek® und Generika). Für (hoch-)aktive Verlaufsformen gelten neuerdings die Antikörper Alemtuzumab (Lemtrada®) und Natalizumab (Tysabri®) sowie das orale MS-Mittel Fingolimod (Gilenya®) als erste Wahl. Schlagen diese Mittel nicht an oder verträgt der Patient sie nicht, bleiben noch die Zytostatika Mitoxantron und Cyclophosphamid.

»So richtig gewöhnt man sich an das Spritzen nicht«, meint Anna. »Obwohl ich sehr diszipliniert bin und außer dem Schüttelfrost kaum Nebenwirkungen bemerke, ist die Behandlung auch nach zwei Jahren sehr belastend.« Eine Alternative wäre zum Beispiel Dimethyl­fumarat in Kapselform. Eigentlich ist die Substanz ein altbekannter Arzneistoff, der seit den 1990er-Jahren unter dem Namen Fumaderm® zur Behandlung von Psoriasis-Patienten zugelassen ist. Ein aufmerksamer Arzt bemerkte 2006, dass sich bei zwei Patienten, die gleichzeitig an Psoriasis und MS litten, nicht nur die Schuppenflechte, sondern auch die neurologischen Symptome besserten.

Seit 2013 hat der Arzneistoff in anderer Formulierung nun auch eine MS-Zulassung. Die Liste der Nebenwirkungen ist ebenfalls recht lang: Häufig treten Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Durchfall und Bauchschmerzen, Hitzegefühl und Brennen, Juckreiz, Ausschlag und Erythem sowie eine Reduktion der Lymphozyten und Leukozyten auf. Der betreuende Arzt muss das Blutbild daher unter Dimethyl­fumarat-Einnahme regelmäßig kontrollieren. Der Patient muss die Kapseln zweimal täglich mit einer Mahlzeit einnehmen.

Neben Dimethylfumarat ist Teriflunomid, ein Verwandter des Rheuma-Mittels Leflunomid, ebenfalls eine neue Behandlungsmöglichkeit. Auch bei Teriflunomid treten zahlreiche unerwünschte Wirkungen auf wie Harn- und Atemwegsinfekte, Parästhesien und Nervenschmerzen, Angst, reversibler Haarausfall, Akne und Exantheme sowie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Trotzdem stuft die Deutsche Gesellschaft für Neurologie den Arzneistoff als relativ gut verträglich und sicher ein. Er muss einmal täglich eingenommen werden.

Antikörper als Alternative

Lange Zeit gab es zur Therapie der (hoch-)aktiven RRMS nur Natalizumab. Der Wirkstoff war der erste monoklonale Antikörper überhaupt in der Neurologie. Natalizumab wird alle vier Wochen als Infusionslösung vom Neurologen verabreicht. Bekannt geworden ist er auch durch einige Rote-Hand-Briefe, in denen es um eine sehr seltene, aber extrem gefährliche Nebenwirkung ging: die progressive multifokale Leuk­enzephalopathie (PML). Bei dieser Erkrankung gewinnt das weit verbreitete, aber normalerweise für den Menschen recht harmlose JC-Virus im Gehirn die Oberhand über das durch Natalizumab unterdrückte Immunsystem. Die Folge sind häufig schwere Behinderungen und Tod. Das Risiko für eine PML scheint mit der Behandlungsdauer zu steigen. Nach zwei Jahren Therapie sollten Arzt und Patient daher über Alternativen nachdenken.

Zum Beispiel stehen seit 2011 das orale Arzneimittel Fingolimod und seit 2013 der Antikörper Alemtuzumab zur Verfügung. Als zweite Wahl gelten Mitoxantron und in bedrohlich verlaufenden Fällen das Zytostatikum Cyclophosphamid. Auch Alemtuzumab ist eigentlich keine Neuentwicklung. Es war zuvor unter dem Namen MabCampath® für eine bestimmte Leukämie-Form auf dem Markt, die weniger häufig auftritt als MS. Hersteller Genzyme wurde stark kritisiert, als er das Medikament 2012 vom Markt nahm, um es kurze Zeit später als MS-Mittel unter dem Namen Lemtrada® für ein Viel­faches des Preises zu vertreiben.

Zwar kann Alemtuzumab die MS-Aktivität sehr nachhaltig unterdrücken. Diesen Erfolg erkauft man sich jedoch mit einer deutlich erhöhten Infektneigung und eventuell neuen Autoimmun­erkrankungen. Auch bei diesem Antikörper kommt es in sehr seltenen Fällen zu einer PML. Im Vergleich zu hoch dosiertem Interferon-β 1a (Rebif®) schnitt Alemtuzumab in den meisten Studienpunkten jedoch besser ab. Ärzte verabreichen den Antikörper als Infusion in zwei Behandlungsphasen, die im ersten Behandlungsjahr fünf und im zweiten Jahr drei Tage dauern.

Cannabis & Co zur Symptomlinderung

Manche MS-Patienten entwickeln unter ihrer Erkrankung Spastiken. Seit 2011 können diese Patienten ein Cannabinoid-haltiges Medikament auf Betäubungsmittelrezept bekommen. Das Spray zur Anwendung in der Mundhöhle (Sativex®) enthält die Cannabis-Wirkstoffe THC und Cannabi­diol. Etablierter, allerdings nicht für die Behandlung von MS-Spastiken zugelassen (also Off Label) sind orale Arzneistoffe wie Baclofen, Tizanidin und Gabapentin. Fampridin (Fampyra®) soll die Gehfähigkeit von MS-Patienten mit Gangstörung verbessern. Ausgeprägte, lokale Spastiken können mit Botulinum-Toxin-A (Botox®) gelindert werden, spinale Spastiken mit ins Rückenmark verabreichtem Baclofen. Das Antiepileptikum Topiramat soll Zittern lindern.

Das Antidementivum Amantadin könnte die Fatigue bessern; alternativ kann der Arzt einen Versuch mit dem Narkolepsie-Medikament Modafinil unternehmen. Antidementiva und das ADHS-Mittel Methylphenidat empfiehlt die Leitlinie nach derzeitigem Kenntnisstand nicht gegen kognitive Störungen.

Bei Blasenfunktionsstörungen kommen die üblichen Anticholinergika in Betracht. Männlichen MS-Patienten mit erektiler Dysfunktion helfen Phosphodiesterase-5-Hemmer wie Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil.

Herzklopfen unter Fingolimod

Fingolimod war das erste orale MS-Medikament. Es kam 2011 auf den Markt und hat einen neuen Wirkmechanismus. Es ähnelt dem körpereigenen Stoff Sphingosin und wirkt als Antagonist am Sphingosin-1-Phophat-Rezeptor. Diesen Rezeptor benötigen Immunzellen, um aus ihrer Basisstation, den peripheren Lymphknoten, auszuwandern. Obwohl Fingolimod also auch immunsuppressiv wirkt, führt es nach derzeitigem Wissensstand wohl nicht zu wesentlichen Immunkompetenz-Problemen oder der Entstehung von Krebs.

Doch auch dieses Medikament hat seine Tücken. So erniedrigt es beispielsweise den Herzschlag teils gefährlich und kann Herz-Rhythmus-Störungen verursachen. Aber auch Depressionen, Kopf- und Rückenschmerzen, Schwindel, verschwommenes Sehen, Makulaödeme, Bluthochdruck, Husten und Atemnot, Durchfall, Ekzeme, Juckreiz und Haarausfall sind möglich. Fingolimod-Kapseln muss der Patient einmal täglich mit oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Die erste Gabe erfolgt unter Aufsicht eines Arztes.

Für die sekundär progrediente MS stehen weiterhin nur Interferon-β 1a und 1b sowie Mitoxantron und Cyclophosphamid zur Verfügung. Die neueren MS-Therapeutika scheinen nur bei schubförmigem Verlauf anzuschlagen. Daher ist ein so früh wie möglicher Therapiebeginn immens wichtig. Nur so lässt sich die Erkrankung bislang im Griff behalten.

Angst vor dem nächsten Schub

Auch Anna fürchtet wie wohl jeder MS-Patient den nächsten Schub. Sie hofft, dass die Forschung neue Wege findet, den Verlauf der Erkrankung aufzuhalten und entstandene Nervenschäden und damit Behinderungen rückgängig zu machen. Solange tut sie selbst ihr Möglichstes, um die Erkrankung zu zähmen. Als erstes hat sie mit dem Rauchen aufgehört. Auch Bewegung tut ihr gut. Joggen kann sie nicht mehr, aber Fahrrad fahren oder an Geräten im Fitnessstudio trainieren. Yoga, von dem nachweislich viele MS-Patienten profitieren, lag ihr dagegen nicht.

Ihr Finger kribbelt immer noch und von Zeit zu Zeit ist ihr Gang unsicher. Doch sie hat sich ihre positive Lebenseinstellung bewahrt. »Klar sind da Urängste«, sagt sie. »Doch ich will mein Leben nicht der Krankheit unterordnen.« Sie liest zwar sachliche Informa­tionen über die MS-Forschung, meidet jedoch Geschichten von anderen Betroffenen, die häufig ein düsteres Bild zeichnen. Sie orientiert sich lieber an kämpferischen MS-Patientinnen wie der dänischen Marathonläuferin Annette Fredskov Jensen oder der rheinland-pfälzischen Ministerpräsidentin Malu Dreyer.

»Ich will mir zum Beispiel nicht von der Krankheit diktieren lassen, wohin ich in den Urlaub fahren kann«, so Anna. Im vergangenen Jahr war sie während der Sommerferien in Japan. Schwierig sei nur gewesen, die Kühlkette für ihr Interferon einzuhalten. In diesem Jahr wird sie nach Peru fliegen, wieder mit Kühlpack und ärztlicher Bescheinigung im Handgepäck. Höchstes Ziel: die Ruinenstadt Machu Picchu auf 2360 Metern Höhe. Ihre Ärztin hat keine Einwände. /