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Rezeptur

Eingangskontrolle der Ausgangsstoffe

30.05.2018
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Von Ingrid Ewering / Wann und wie Ausgangsstoffe in der Rezeptur einer genaueren Prüfung unterzogen werden müssen, ist klar definiert. Doch es gibt Tücken und Spezialfälle, die PTA kennen sollten.

Zum Rezeptur­praktikum ihrer Landes­apothekerkammer hatte sich Frau ­Sommer unver­züglich angemeldet. ­Gespannt erwartet sie nun den Vortrag der Referentin Frau Müller. Nach einer kurzen Begrüßung erklärt diese, dass nur Ausgangsstoffe mit nachge­wiesener Qualität für die Arzneimittelherstellung in der Rezeptur eingesetzt werden dürfen.

Eine Komplettprüfung sei dann nicht nötig, wenn ein valides Prüfzer­tifikat vorläge. »Doch was bedeu­tet valide?«, fragt Müller in die Runde. Betreten schauen sich die Teilnehmer an. »Das üben wir jetzt gemeinsam«, ermuntert die Referentin ihre ­Zuhörer und verteilt Analysen­zertifikate von apotheken­üblichen Grundlagen, Hilfs- sowie Wirkstoffen. Diese werden mit der Check­liste für Prüfzertifikate auf Seite 4 des DAC/NRF-Werkes »Tabellen für die Rezeptur« abgeglichen.

Monographien definieren das Soll

Weiße Vaseline ist im Europäischen Arzneibuch, anionische hydrophile Creme DAB im Deutschen Arzneibuch, die anionische hydrophile Creme SR DAC aber im deutschen Arzneimittelcodex zu finden. Eine Teilnehmerin fragt, wofür die Abkürzung SR steht. Müller antwortet: »SR bedeutet Standardrezepturen. So hieß die Rezeptur­bibel der ehemaligen DDR. Viele Grundlagen, aber auch Rezepturen sind nach Aktualisierung im DAC/NRF übernommen worden.« »Was genau heißt eigentlich Monographie«, traut sich eine Teilnehmerin zu fragen. »Das Wort stammt aus dem Griechischen und bedeutet Einzelschrift, in der umfassend, konkret und vollständig die Standard­anforderungen für den jeweiligen Ausgang­stoff für die Arzneimittel­produktion festgelegt werden.« Sie ergänzt­, dass zu den Wirkstoffen, Konser­vierungsmitteln, Antioxidantien et cetera in den Monographien das Aussehen, die Summe der Verunreinigungen sowie die Vorgaben für den Gehalt und gegebenenfalls den Trocknungsverlust, die Löslichkeit sowie die Reinheit zu ­finden sind. Jeder Seminarteilnehmer vergleicht die Vorgaben der jeweiligen Monographie (Soll) mit den tatsächlichen Angaben der Analysenzertifikate (Ist). Die Chargen­bezeichnung der gelieferten Substanz muss mit der Chargennummer des Prüfzerti­fikats übereinstimmen, das Prüf- und Verfalls­datum sowie die Lager­bedingungen werden ebenfalls abgeglichen. Zudem muss das Zertifikat von einer sachkundigen Person (qualified person) unterschrieben sein. Da meldet sich ein Zu­hörer: »Bei meinem Zertifikat ist der Unterzeichner aber der Kontrollleiter. Geht das auch?«

»Wird das Analysenzertifikat von einem­ pharmazeutischen Unter­nehmer ausgestellt, so reicht in diesem Fall auch die Unterschrift des Kontroll- beziehungsweise Qualitätsleiters«, weiß die Moderatorin.

 

»Und bei meinem Triclosan-Zer­ti­fikat steht unter Bemerkung Kosme­tische Qualität!«, ruft eine junge PTA. »Mein Chef sagt immer, dass keine Kosmetika­ in der Rezeptur verarbeitet werden dürfen. Er meint, wir gehen ja auch nicht zu einem Drogeriemarkt und kaufen dort Cremes, um dann ein Corticoid einzuarbeiten! Aber Tri­closan ist doch ein Wirkstoff«, entrüstet sie sich. Frau Müller antwortet: »Tja, das haben wir dem Welthandel zu verdanken.« Sie berichtet, dass laut Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) in der Europäischen Union Tri­closan vor allem in kosmetischen Pflegeprodukten (85 Prozent), aber auch in ­Textilien (5 Prozent), desinfi­zierenden Reinigungsmitteln sowie in Kunststoffverpackungen von Lebens­mitteln (10 Prozent) verwendet wird. »Deshalb gibt es kein pharmazeutisches Tri­closan, weil sich dessen Produktion wirtschaftlich nicht rechnet.

 

Außerdem verschärft sich durch diese breite Anwendung die Resistenz­lage sowohl im Lebensmittel- als auch im Arzneimittelbereich«, informiert Müller die Anwesenden. »Aber schauen Sie doch bitte den Wortlaut in den Tabellen für die Rezep­tur genau an«, fordert sie und zeigt folgendes ­Zitat: »Die Angabe der GMP-gerechten Herstellung, der Restkonzen­tration von Lösungs­mitteln und der mikrobiellen Qualität sowie die Einstufung nach GHS/CLP sind wichtig und hilfreich.« Müller erklärt, dass diese­ Angaben erwünscht seien, jedoch nicht zwingend notwendig sind. »Dem Arzt schlage ich für das nicht GMP-gerecht produzierte Tri­closan das moderne Octenidindi­hydrochlorid vor. Denn es wirkt ebenfalls bei atopischem Ekzem mit Staphylokkeninfektion und zeigt noch keine Resistenzen. Geht er auf meinen Vorschlag nicht ein, so gilt der Kontrahierungszwang und die Triclosan-haltige Rezeptur wird abge­geben. Auch bei Aluminiumchlorid­hexahydrat, das bei krankhaftem Schwitzen von Händen und Füßen eingesetzt wird, fehlt die Angabe der GMP-konformen Produktion aus dem gleichen Grund wie bei Triclosan. Aber bei diesem Wirkstoff kenne ich leider keine Alternative und nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung gebe ich die Rezeptur frei.«

Tabelle: Alternative Identifizierung von Wirk- und Hilfsstoffen für die Rezeptur

Salicylamid und Salicylsäure
Aussehen Salicylamid: farblose Kristalle oder weißes, kristallines Pulver; Salicylsäure: weißes, kristallines Pulver oder weiße bis farblose Kristallnadeln
Schmelzpunkt (2.2.60) Salicylamid: 139 bis 143°C; Salicylsäure: 158 bis 161°C; Ohne vorheriges Trockenen!
Mischschmelzpunkt (DAC Probe 3) Die Differenz zwischen der Schmelztemperatur (2.2.60) der Substanz und dem Mischschmelzpunkt darf höchstens 1 °C betragen.
Reines Gylcerol und Glycerol 85%
Aussehen farblose bis fast farblose, klare, sirupartige Flüssigkeit
Eigenschaften Die Substanz fühlt sich fettig an.
Brechungsindex (Ph.Eur. 2.2.6) 85 %: 1,449 bis 1,455; Reines: 1,470 bis 1,475; Ohne Temperieren!
Basiscreme DAC (hydrophil O/W Emulsion) und hydrophobe Basiscreme DAC (lipophil W/O Emulsion)
Aussehen weiße, weiche, mit Wasser von der Haut abwaschbare Creme
Geruch schwach
Nichtionische Emulgatoren 50 mg Basiscreme DAC bzw. 0,5 g hydrophobe Basiscreme DAC werden in einem engen Reagenzglas mit 0,1 ml einer wässrigen Lösung von Methylenblau R (1,5 g · L–1), 2 ml verdünnter Schwefelsäure R und 2 mL Dichlor­methan R versetzt. Nach kräftigem Schütteln ist die obere Phase intensiver blau gefärbt als die untere.
Hydrophile Creme 0,5 g Zubereitung werden anteilsweise mit 10 ml Wasser R verrührt. Es entsteht eine gleichmäßig getrübte, milchige Mischung.
Lipophile Creme 0,5 g Zubereitung werden mit 10 ml Wasser R eine min. lang verrührt. Es entsteht eine Mischung mit klarer wässriger Phase und Agglomeraten nicht dispergierter Zubereitung.

Verwechslung vermeiden

»Wofür stehen denn die drei Buchstaben GMP genau?«, fragt eine Teilnehmerin. Schnell ist geklärt, dass dies die Abkürzung für »Good Manufacturing Practice« ist, auch salopp bekannt als »Gute Manieren beim Produzieren«. In diesen Grundregeln der Weltgesundheitsorganisation WHO sind die für die Herstellung von Arzneimitteln anerkannten Regeln und Maßnahmen zusammengestellt.

 

»Ist das Analysenzertifikat valide, so muss die PTA lediglich die Identität des Ausgangsstoffes für das Rezeptur­arzneimittel überprüfen. Dies kann nach der zweiten Reihe der Arzneibuch­monographien erfolgen. Jedoch sind dazu Chemikalien, Methoden oder Gerät­schaften erforderlich, die das Apothekenlabor oft nicht hergibt«, erklärt Müller. Sie ergänzt, dass die Über­prüfung mit Hilfe der DAC-Alternativverfahren einfach und schnell sei. Bei der Entwicklung der Prüfverfahren sei penibel­ darauf geachtet worden, dass typische Verwechslungen wie Glycerol 85 % mit reinem Glycerol, Salicylsäure mit Salicylamid, Tetracyclinhydrochlorid mit Tetracainhydrochlorid, aber auch Drogenverwechslungen wie Folia Melissae mit Folia Menthae piperitae sowie die hydrophobe Basiscreme DAC mit der amphiphilen identifizierbar sind. Dies funktioniere aber nur, wenn alle vor­geschriebenen Prüfungen auch durchgeführt werden, betont die Re­ferentin.

 

Die beiden Glycerolvarianten seien letztendlich aufgrund des Brechungs­indexes und die beiden modernen Basiscremes an der Phasenlage beziehungsweise über den Nachweis von Emulgatoren mit Methylenblau unterscheidbar. Sie ergänzt, dass mit geringem Zeit- sowie Geräteaufwand Feststoffe über den Schmelzpunkt der Einzelsubstanzen sowie dessen Mischschmelzpunkt (DAC Probe 3) identi­fizierbar sind. Flüssig­keiten werden über den Brechungsindex (Ph.Eur.2.2.6) sowie Drogen per Mikroskopie ge­prüft. »Aufwändiges Tempe­rieren von Flüssig­keiten vor der Unter­suchung sowie das Trocknen beim Bestimmen­ des Schmelzpunktes entfallen«, betont Müller. »Für den Brechungsindex finden Sie in den Tabellen des DAC die entsprechenden Korrekturfaktoren«, informiert sie ihre Teilnehmer.

Links: Kalibrieren: 100 Teilstriche des Okularmikrometers entsprechen hier 40 Teilstrichen des Objektmikro­meters (400 µm). Rechts: Vermessen: Der Partikel im linken Bereich des Okularmikrometers besitzt eine Länge von 30 Teilstrichen. Gemäß der Kalibrierung entspräche dies einem Durchmesser von 120 µm.

»Sehr aussagekräftig ist die Dünnschichtchromatographie auf kleinen Platten (DAC Probe 11), die für die Identifikation von Glucocortociden sowie weiteren hochpotenten Wirkstoffen wie Erythromycin, Neomycinsulfat und Tretinoin eingesetzt wird. In der Vorschrift sind das Laufmittelgemisch, die zu verwendende Chromatographieplatte einschließlich Laufstrecke und Detektion sowie die Auswertung beschrieben «, sagt sie abschließend.

»Aber für alle Prüfungen sind immer Referenzsubstanzen als Vergleich gefordert«, meint ein Teilnehmer. »Und diese im Europäischen Arzneibuch aufgeführten Chemical Re­ference Standards, kurz CRS genannt, sind extrem teuer«, beschwert sich ein Apothekenleiter. »Sie sind sehr gut informiert«, lobt Müller. »Sie können problemlos als Vergleichssubstanz den bereits geprüften Standgefäßrest der vorherigen Charge verwenden«, antwortet sie schmunzelnd. »Aber was ist, wenn ich einen Ausgangsstoff neu am Lager aufnehmen muss?«, wendet er ein. Auch da weiß die Referentin Rat: »In diesem Fall fragen Sie einfach die Nachbar-Apotheke oder einen befreundeten Kollegen und bitten um kollegiale Hilfe. Hat er diese Substanz mit einer anderen Chargennummer geprüft vorrätig, so dient diese als Referenz­. Wichtig ist dabei, dass das Prüfprotokoll vom Kollegen für ihre Dokumentation zur Verfügung gestellt wird, damit alles seine Richtigkeit hat«, beendet Müller ihre Aus­führung.

Nur mikronisiert wirksam

»Die Überprüfung der Korngröße ist genau genommen keine Identitätsprüfung im eigentlichen Sinne. Im DAC wird sie als prozessbegleitendes Merkmal umschrieben.« Als Müller die fragen­den Gesichter ihrer Zuhörer sieht, erklärt sie: »Wir sind für die Quali­tät und damit Wirksamkeit der Rezeptur verantwortlich. Viele Arznei­stoffe wie Glucocorticoide, die Haut­antimykotika Clotrimazol und Miconazolnitrat sowie auch die obsoleten Hautantibiotika wie Erythro­mycin liegen­ in den Grundlagen suspend­iert vor. Nur bei ent­sprechend kleiner Korngröße, also mikronisiert, können diese wirken«. »Deshalb fordert­ das DAC bei diesen Arzneistoffen die Prüfung­ auf Teilchen­größe nach DAC Probe 22; ­Methode A.« (s. Kasten unten­). »Und wie misst man die Korngröße? Das habe ich seit meiner Ausbildung nicht mehr gemacht«, stöhnt Sommer. »Na, da machen wir nun ohne Mikroskop einfach mal ein paar Trocken­übungen!«, schlägt die ­Re­ferentin vor und verteilt überdimensionale, einlaminierte Objekt- und Okularmikrometer. Die erste Aufgabe besteht darin, diese zur Deckung zu bringen und zu kalibrieren. Mit viel Spaß messen die Teilnehmer anschließend eine weiße Bohne aus. So sind sie nun in der Lage, im anschließenden Praktikum nach Kali­brierung des ­Mikroskops die Korngröße verschiedener Wirkstoffe zu vermessen. Auch ­DC-Platten sowie die modernen horizontalen Entwicklungskammern mit Glasplatten, Schmelzpunktgeräte und viele weitere Gerät­schaften stehen zur Verfügung. /

 

Prozessbegleitende Merkmale

Sofern für die Herstellung eine ­mikrofeine Teilchengröße vorgeschrieben ist, sollte die nachfol­gende Prüfung zur Sicherstellung einer ordnungsgemäßen Qualität durchgeführt werden:

Teilchengröße (DAC-Probe 22, Methode A):

Die untersuchte Probe muss den Anforderungen an mikrofeine Pulver entsprechen und es darf kein Teilchen größer 90 µm sein.