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Arzneimitteltherapie

Neue Arzneistoffe im November 2012

26.11.2012  10:16 Uhr

Von Sven Siebenand / Im November kamen drei neue Arzneistoffe auf den deutschen Markt: das Antidepressivum Tianeptin, das Blutkrebsmittel Decitabin und als dritter Neuling Crizotinib, das eine personalisierte Therapie des Lungenkrebs ermöglicht.

Lungenkrebs ist die Krebsart, die sowohl bei Männern als auch bei Frauen am häufigsten zum Tode führt. Jedes Jahr sterben weltweit etwa 1,4 Millionen Menschen an einem Bronchialkarzinom. Für das Jahr 2012 rechnen Experten in Deutschland damit, dass 33 700 Männer und 17 700 Frauen neu an Lungenkrebs erkranken.

Grundsätzlich werden beim Lungenkrebs zwei Haupttypen unterschieden: das kleinzellige Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC) und das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC). Mehr als 85 Prozent aller Lungenkarzinome werden als nicht-kleinzellig eingestuft.

Crizotinib

Die Europäische Kommission hat dem Wirkstoff Crizotinib (Xalkori® 200 mg und 250 mg Hartkapseln, Pfizer) eine bedingte Zulassung für die personalisierte Behandlung des Lungenkrebs erteilt. Bedingte Zulassungen erhalten in der EU Arzneimittel mit einem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis, die unter anderem eine medizinische Versorgungslücke schließen und deren sofortige Verfügbarkeit für die öffentliche Gesundheit von Nutzen ist. Allerdings muss der Hersteller später noch weitere Studiendaten einreichen. Crizotinib erhielt die Zulassung für die Behandlung von Erwachsenen mit vorbehandeltem ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. ALK ist die Abkürzung für das Enzym Anaplastische-Lymphom-Kinase. Diese Tyrosinkinase ist bei den betroffenen Lungenkrebspatienten überaktiv und sorgt für Wachstum und Vermehrung der Krebszellen. Bei 3 bis 5 Prozent aller NSCLC-Patienten lässt sich dieser Zusammenhang nachweisen. Meist handelt es sich dabei um jüngere Patienten und Nichtraucher. Crizotinib hemmt die ALK, ist also ein Tyrosinkinase-Inhibitor. Dadurch führt der Wirkstoff bei diesen Patienten zum Rückgang der Tumoren.

Die empfohlene perorale Dosis beträgt zweimal täglich 250 mg. Patienten sollten Crizotinib so lange einnehmen, bis inakzeptable Nebenwirkungen auftreten oder die Erkrankung fortschreitet. Sie dürfen auf keinen Fall zwei Kapseln zur selben Zeit einnehmen, wenn sie zuvor eine Dosis vergessen haben. Darauf sollten PTA oder Apotheker sie hinweisen. Nur wenn bis zur nächsten, planmäßigen Dosis noch mehr als sechs Stunden Zeit sind, sollten Patienten die vergessene Einnahme nachholen. Verträgt der Patient den neuen Arzneistoff schlecht, kann eine Therapiepause und/oder Dosisreduktion, zum Beispiel auf zweimal 200 mg täglich, notwendig sein. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen dürfen den Wirkstoff nicht erhalten, bei leichter oder mäßiger Störung ist Vorsicht geboten.

Da Grapefruit-haltige Lebensmittel den Blutspiegel von Crizotinib erhöhen können, sollten die Patienten während der Therapie möglichst darauf verzichten. Aus demselben Grund sollten sie keine anderen starken CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Clarithromycin, Saquinavir und Telithromycin einnehmen. Johanniskrautpräparate sind ebenfalls tabu, denn sie können die Wirkspiegel des Tyrosinkinase-Hemmers verringern. Gleiches gilt für andere CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin.

Crizotinib ist selbst ein mäßiger Hemmstoff von CYP3A4. Daher sollte der Arzt den Patienten nie gleichzeitig CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite verordnen, zum Beispiel Alfentamil, Cisaprid, Ciclosporin, Ergot-Derivate, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus. Der Hersteller rät in der Fachinformation zudem dazu, den Patienten eng zu überwachen, wenn der neue Wirkstoff mit Digoxin, Dabigatran, Colchicin und Pravastatin kombiniert wird. Außerdem sei bei der Kombination mit Paracetamol, Morphin oder Irinotecan Vorsicht geboten.

Neue Indikation für Glycopyrronium

Das Anticholinergikum Glycopyrronium ist kein neuer Wirkstoff, denn seit rund 25 Jahren wird die Substanz – intra­venös verabreicht – zum Beispiel in der Anästhesie eingesetzt, um Hyper­sekretion und Hypersalviation (übermäßig gesteigerter Speichelfluss) zu verringern. Seit Kurzem steht die Substanz aber für eine ganz andere Indikation auf dem deutschen Markt zur Verfügung: Die Firma Novartis hat nun für das Glycopyrronium-haltige Präparat Seebri® die Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) erhalten. Eingesetzt wird das neue Arzneimittel für die bronchial­erweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung der Patienten. Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine 44-μg-Kapsel. Diese wird mit dem Breezhaler® inhaliert, einem Einzeldosis-Trockenpulverinhalator mit niedrigem Atemzugswiderstand.

Warum wirkt das Anticholinergikum auch bei COPD? Glycopyrronium ist ein langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (LAMA) mit hoher Selektivität für M3-Subtyp der Muskarinrezeptoren, die für die Bronchokonstriktion und Schleimsekretion am wichtigsten sind. Novartis arbeitet bereits an einer Fixkombination aus dem ß2-Sympathomimetikum Indacaterol und Glycopyrronium. Damit wären dann zwei COPD-Mittel in einem vereinigt.

In Studien erkrankten Teilnehmer während der Behandlung mit Crizotinib an Pneumonitis, einer Lungenerkrankung, die besonders bei immundefizienten Patienten auftritt. Deshalb sollte der Arzt Patienten mit pulmonalen Symptomen besonders überwachen. Ebenfalls muss er bedenken, dass Crizotinib das sogenannte QT-Intervall verlängert. Daher sollte er denjenigen Patienten den Wirkstoff nur mit Vorsicht verordnen, bei denen bereits früher eine QT-Zeit-Verlängerung diagnostiziert wurde oder die Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern. Crizotinib kann zudem Brady­kardien, also bestimmte Herzrhythmusstörungen, auslösen. Deshalb sollte er mit anderen Bradykardie-auslösenden Arzneimitteln, zum Beispiel Verapamil, Diltiazem, Clonidin und Mefloquin, nur mit Vorsicht kombiniert werden.

Bei Schwangeren kann der neue Wirkstoff das Ungeborene schädigen. Deshalb dürfen Schwangere den Arzneistoff nicht erhalten, es sei denn, der Arzt sieht die Behandlung der Mutter als unbedingt erforderlich an. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Crizotinib verhindern und sogar noch mindestens 90 Tage nach der Behandlung zuverlässig verhüten. Zudem sollten Frauen unter Einnahme von Crizotinib abstillen.

Der neue Wirkstoff kann eine Reihe von Nebenwirkungen hervorrufen. Sehr häufig traten in Studien zum Beispiel Sehstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Ödeme, Müdigkeit und Neutropenien (Verminderung der neutrophilen Granulozyten im Blut) auf.

Tianeptin

Daten aus der nationalen Versorgungsleitlinie »unipolare Depression« zeigen, dass pro Jahr allein in Deutschland mehr als 4,6 Millionen Menschen an einer Depression erkranken. Damit zählt diese zu den häufigsten Volkskrankheiten.

Für den Einsatz bei Erwachsenen erhielt Anfang November ein neues Antidepressivum die Zulassung für den deutschen Markt: Tianeptin (Tianeurax® 12,5 mg Filmtabletten, Neuraxpharm). So ganz neu ist der Wirkstoff jedoch nicht. Bereits in den 1980er-Jahren wurde in Frankreich ein Tianeptin-haltiges Präparat eingeführt.

Tianeptin ist ein trizyklisches Antidepressivum, sein Wirkmechanismus weicht jedoch von anderen Antidepressiva mit ähnlicher Struktur ab. Genau geklärt ist dieser allerdings noch nicht. Möglicherweise erhöht der Arzneistoff die Aufnahme von Serotonin in die Zellen, ist also ein Serotonin-Wiederaufnahme-Verstärker. Dieser Mechanismus stünde im Widerspruch zur gängigen Theorie für die Entstehung von Depressionen, zu deren Therapie normalerweise unter anderem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) eingesetzt werden. Mit der Hypothese, dass ein Mangel an den Neurotransmittern Serotonin und Nordrenalin am Entstehen einer Depression beteiligt ist, lässt sich die Wirkung von Tianeptin also nicht erklären. Möglicherweise reicht diese Theorie auch nicht aus, um die Ursache der Erkrankung umfassend zu erklären. Für Tianeptin ergab sich stattdessen folgender Hinweis: Es scheint Teile des Gehirns vor Schäden durch Stress zu schützen, indem es die Stress-induzierte Modulation des glutamatergen Systems normalisiert.

Die empfohlene perorale Tagesdosis von Tianeptin beträgt dreimal 12,5 mg, eingenommen vor den Mahlzeiten. Bei über 70-jährigen Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte der Arzt die Dosis auf zweimal 12,5 mg pro Tag verringern. Wie bei anderen Antidepressiva setzt auch die Wirkung von Tianeptin erst nach sieben bis 14 Tagen ein. Darauf sollten PTA oder Apotheker bei der Abgabe des Arzneimittels hinweisen. Ist die Depression Folge eines Alkoholentzugs, tritt die Wirkung meist erst nach vier bis acht Wochen ein.

Wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln sollten die Patienten Tianeptin nicht abrupt absetzen, stattdessen muss die Dosis über einen Zeitraum von ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden. Vor einer Allgemeinanästhesie soll der Patient das Mittel möglichst ein bis zwei Tage vor dem Eingriff absetzen.

Ärzte dürfen den Wirkstoff nicht mit MAO-Hemmern kombinieren, da dadurch das Risiko für einen Kreislaufkollaps, Bluthochdruck, Hyperthermie, Krämpfe und Tod verstärkt wird. Falls die Behandlung mit einem MAO-Hemmer nötig ist, sollten Patienten mindestens 15 Tage zuvor kein Tianeptin mehr einnehmen. Vor einer Behandlung mit Tianeptin müssen die Patienten auch Arzneistoffe aus der Klasse der SSRI oder SNRI langsam reduzieren und absetzen. Dies gilt auch für stark anticholinerg wirksame Trizyklika wie Amitriptylin oder Doxepin. Außerdem sollte Tianeptin nicht mit Mianserin kombiniert werden, da in Tierversuchen antagonistische Wirkungen beobachtet wurden.

Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen Alpträume, Appetit- und Schlaflosigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Herzrasen, Hitzewallungen, Mundtrockenheit, Darmträgheit, Magen-Darm-Beschwerden und Atemnot.

Schwangere und Stillende sollen den Arzneistoff nicht erhalten.

Decitabin

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive, schnell fortschreitende Krebsart, bei der im Knochenmark abnormale Blutzellen gebildet werden. Mit dem Alter nimmt die Wahrscheinlichkeit zu, an AML zu erkranken. Die häufigsten Symptome sind unter anderem Müdigkeit, Kurz-atmigkeit, leichte Blutergüsse oder Blutungen, Fieber und Infektionen. Die Lebenserwartung gerade älterer Patienten mit dieser Blutkrebserkrankung ist gering: Von den Über-65-jährigen Patienten überleben nach Diagnose weniger als 5 Prozent die nächsten fünf Jahre, bei Patienten unter 65 Jahren knapp 37 Prozent.

Seit Anfang November steht für AML-Patienten ab einem Alter von 65 Jahren eine neue Therapieoption zur Verfügung: Decitabin (Dacogen® 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung, Janssen-Cilag). Dieses Orphan Drug erhalten diejenigen Patienten, bei denen AML neu diagnostiziert wurde und für die eine Erstbehandlung mit einer Standardchemotherapie nicht infrage kommt. Ein Gremium der europäischen Arzneimittelagentur EMA beurteilt die durch Decitabin erreichte Verlängerung des Überlebens der Patienten zwar als gering, aber relevant. Von den derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten profitieren Patienten ab einem Alter von 65 Jahren nur begrenzt.

Patienten erhalten Decitabin in Behandlungszyklen von jeweils fünf Tagen als einstündige intravenöse Infusion. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg/m2 Körperoberfläche. Gegen Übelkeit und Erbrechen bekommen die Patienten vorbeugend – zwar nicht standardmäßig, aber bei Bedarf – entsprechende Arzneimittel. Je nachdem, wie der Patient auf die Behandlung anspricht und welche Nebenwirkungen das Arzneimittel hervorruft, sollte der Arzt den Behandlungszyklus alle vier Wochen wiederholen. Der Hersteller empfiehlt mindestens vier Zyklen. Der Arzt kann die Therapie mit Decitabin so lange fortsetzen, wie der Patient von der Behandlung profitiert. Treten bei einem Patienten ernste Nebenwirkungen auf – meist hervorgerufen durch die reversible Schädigung des Knochenmarks (Myelosuppression), entscheidet der Arzt, ob und wann er die Behandlung fortsetzt. In klinischen Studien war das bei etwa einem Drittel aller Patienten der Fall. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Im Körper wird Decitabin in die Wirkform Decitabin-Triphosphat umgewandelt. Als Pyrimidin-Analogon wird dieser Metabolit in die DNA eingebaut und hemmt dort die DNA-Methyltransferase. Dadurch trägt der Wirkstoff dazu bei, dass wichtige Tumorsuppressorgene reaktiviert werden und das Verhältnis zwischen Zellneubildung und natürlichem Zelltod verbessern. Damit wird das Tumorwachstum verlangsamt.

Decitabin kann viele Nebenwirkungen hervorrufen. Sehr häufig, das heißt bei mehr als 35 Prozent der Patienten, traten in Studien Fieber, Anämie, eine niedrige Thrombozytenzahl sowie Lungenentzündungen auf. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder schweren Nierenfunktionsstörungen sollten Ärzte Decitabin nur mit Vorsicht verordnen. /

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siebenand(at)govi.de

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