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Lipidstoffwechselstörungen

Fettwerte unter Kontrolle bringen

18.08.2014
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Von Verena Arzbach / Hohe Blutfettwerte verursachen keine Schmerzen, beeinträchtigen die Lebensqualität nicht und bleiben daher lange Zeit unentdeckt. Dennoch sind sie äußerst gefährlich: Die Hyperlipidämie ist verantwortlich für die Arterienverkalkung (Arteriosklerose) und damit ein wichtiger Risikofaktor für Herzinfarkte oder Schlaganfälle, zwei der häufigsten Todesursachen in Deutschland. Zwar stehen für die Therapie bereits viele lipidsenkende Arzneistoffe zur Verfügung, doch arbeiten Wissenschaftler weiterhin an Substanzen mit neuen Wirkmechanismen.

Lipide sind aus dem Körper nicht wegzudenken: So erfüllen Triglyceride unter anderem die Aufgabe als Energielieferanten und -speicher, Cholesterol ist zum Beispiel ein wichtiger Baustein der Zellmembranen und Vorstufe einiger Hormone. Manche Fette kann der Körper selbst bilden, andere muss er über die Nahrung aufnehmen. Da Triglyceride, Cholesterol und Fettsäuren nicht wasserlöslich sind, werden sie im Blutplasma »verpackt« in Lipid-Protein-Komplexen transportiert. Die Unterteilung dieser Lipoproteine erfolgt nach ihrer unterschiedlichen Dichte in Chylomikronen, Very Low Density Lipoproteine (VLDL), Low Density Lipoproteine (LDL), die das sogenannte »schlechte Cholesterol« tragen, und High Density Lipoproteine (HDL, »gutes Cholesterol«).

LDL bringt Cholesterol und andere fettlösliche Substanzen zu den Zellen, in die sie über einen speziellen LDL-Rezeptor gelangen. Überschüssige LDL-Partikel werden wieder von der Leber oder von Makrophagen aufgenommen. Sind die Makrophagen mit LDL überladen, siedeln sie sich in teilweise vorgeschädigten Gefäßwandabschnitten an und bilden dort Schaumzellen und Plaques. Diese führen schließlich zu entzündlichen Veränderungen und zu Verengungen, zu Arteriosklerose (siehe Grafik).

Ist der Fettstoffwechsel gestört, verändern sich die Anteile der einzelnen Lipoproteine im Blut. Bei einigen Patienten sind zum Beispiel die Cholesterol-Werte erhöht (Hypercholesterolämie), bei anderen die Triglyceride (Hypertriglyceridämie). Häufig finden Mediziner auch Mischformen, bei denen beide Lipid-Fraktionen über den Normwerten liegen. Theoretisch lassen sich auch primäre und sekundäre Formen der Fettstoffwechselstörungen unterscheiden, in der Praxis ist die genaue Abgrenzung häufig schwierig. Zu den primären Störungen zählen Mediziner zum Beispiel die familiäre Hypercholesterolämie (FH), die vererbt wird oder durch Genmutationen entsteht. Bei FH-Patienten ist der LDL-Rezeptor aufgrund eines genetischen Fehlers defekt. Das heißt, der Körper kann LDL-Cholesterol nicht oder nur zu einem geringen Teil in die Zellen aufnehmen. Die Blut-Cholesterolwerte der Patienten sind extrem erhöht und liegen über 290 mg/dl (LDL > 190 mg/dl). Dadurch ist auch ihr Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen sehr hoch. Bei der seltenen homozygoten Form der FH verengen sich bei den Patienten bereits im Jugendlichenalter die Gefäße derart schwerwiegend, dass sie Herzinfarkte oder Schlaganfälle erleiden.

Meist sind Störungen des Fettstoffwechsels aber (auch) ernährungs- beziehungsweise lebensstilbedingt. Von einer sekundären Form sprechen Mediziner, wenn zum Beispiel eine zu fettreiche Ernährung, Übergewicht oder eine Grunderkrankung wie Diabetes mellitus oder eine Bauchspeicheldrüsenentzündung für die Störung verantwortlich sind. In den Industrienationen haben schätzungsweise mehr als die Hälfte der Über-40-Jährigen zu hohe Cholesterolwerte. Bei genauer Betrachtung der einzelnen Fraktionen ist oft die Konzentration von LDL erhöht und die HDL-Konzentration vermindert. Häufig geht dies auch mit einer Insulinresistenz im Rahmen des metabolischen Syndroms einher. Bei vielen adipösen Menschen und Patienten mit Diabetes mellitus liegen die LDL-Partikel in einer weniger dichteren Form vor, die scheinbar besonders gefährlich ist.

Zahlreiche klinische Studien haben mittlerweile belegt, dass eine Hypercholesterolämie die Lebenserwartung signifikant verkürzt. Unabhängig von anderen Risikofaktoren stehen dabei vor allem hohe LDL-Werte im Zusammenhang mit kardiovaskulären Ereignissen. HDL hingegen, das überschüssiges Cholesterol zurück zur Leber transportiert, wirkt schützend sowie außerdem antiinflammatorisch und anti­oxidativ. Ob die Triglycerid-Werte, die naturgemäß viel stärker schwanken, das kardiovaskuläre Risiko beeinflussen, ist hingegen nicht sicher geklärt.

Wer sein Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall senken möchte, sollte daher auf niedrige LDL-Spiegel im Blut und höhere HDL-Werte achten. Aber wie können Betroffene ihre Blutfettwerte positiv beeinflussen? Wie so oft ist die Basis jeder Therapie ein gesunder Lebensstil: Das Rauchen aufgeben, zu hohe Blutdruckwerte senken, viel bewegen und Normalgewicht erreichen. So lauten auch die Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Besonders wichtig ist der gesunde Lebensstil für Patienten, die neben der Hyperlipidämie unter Diabetes mellitus Typ 2 leiden, denn beide Stoffwechselstörungen zusammen erhöhen das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen im Vergleich zu Nichtdiabetikern um das Doppelte.

Die Experten der AkdÄ raten in ihren Therapieempfehlungen zu einer ballaststoffreichen, fettarmen Ernährung mit einem geringen Anteil gesättigter Fettsäuren, Trans-Fetten und Cholesterol (siehe auch Tabelle). Gesund und deshalb in höheren Mengen empfehlenswert sind ungesättigte und Omega-3-Fettsäuren, die vor allem in Seefischen, Vollkornprodukten, pflanzlichen Ölen und Nüssen enthalten sind. Die zusätzliche Einnahme von Vitaminen und Antioxidantien bringt laut AkdÄ keine Vorteile, könnte sich möglicherweise sogar eher schädlich auswirken. Auch ob sogenannte Functional Food – Lebensmittel, die mit bestimmten Substanzen angereichert werden (zum Beispiel Margarine mit Sterolen) – die Blutfettwerte positiv beeinflussen, ist unklar. Bislang lägen dazu noch keine aussagekräftigen Studien vor, so die AkdÄ.

Ernährungsempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)

Nährstoff Menge Lebensmittel
Gesamtfett< 30 % Butter, Koch- und Bratfett, fette Milchprodukte, fette Fleisch- und Wurstwaren (Achtung versteckte Fette in Fertiggerichten!)
Fettsäuren
  • Gesättigte: < 10 %
  • Einfach ungesättigte: 10 – 15 %, mehrfach ungesättigte: bis 10 %
  • Vor allem tierische Fette
  • Zum Beispiel Rapsöl, Olivenöl, Soja-, Maiskeim-, Sonnenblumenöl, Diät-Margarine
Cholesterol< 300 mg pro Tag Eigelb (möglichst nicht mehr als zwei pro Woche), Innereien
Kohlenhydrate 50 – 60 % Obst, Gemüse, Kartoffeln, Getreideprodukte
Eiweiß 10 % Fisch, mageres Geflügel, halbfette Milchprodukte, mageres Schweine-, Rind- oder Lammfleisch
Ballaststoffe > 30 g pro Tag Gemüse, Obst, Vollkornprodukte, Cerealien

Ob es ausreicht, dass der Patient seine Ernährung umstellt oder ob er besser lipidsenkende Arzneimittel einnehmen soll, schätzt der Arzt anhand des kardiovaskulären Gesamtrisikos des Patienten ab. Eine Pharmakotherapie ist immer dann indiziert, wenn die Gefäße des Patienten bereits arterio­sklerotisch verändert sind.

Mittel der ersten Wahl zur medikamentösen Therapie einer Hyperlipid­ämie sind Statine. Als einzige Arzneimittel senken sie erwiesenermaßen die kardiovaskuläre Morbidität und Sterblichkeit. Die Wirkstoffe hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase und damit die körpereigene Cholesterolsynthese. Aufgrund des vermeintlichen »Cholesterolmangels« bilden die Leberzellen mehr LDL-Rezeptoren aus, um mehr LDL-Cholesterol aus dem Blut aufnehmen zu können. Folglich sinkt die LDL-Konzentration im Blut um bis zu 40 Prozent. Gleichzeitig steigt das HDL-Cholesterol und die Triglyceridkonzentration nimmt ab. Daneben werden den Statinen weitere Wirkmechanismen zugesprochen, da sie unter anderem Entzündungsreaktionen und Blutgerinnungsparameter positiv beeinflussen.

Die verschiedenen Arzneistoffe aus der Gruppe der Statine unterscheiden sich in ihren chemischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften. Ihre Wirksamkeit ist vergleichbar, und in der Standarddosierung haben die Wirkstoffe meist auch ein ähnliches Nebenwirkungspotenzial. In der Regel vertragen Patienten die Statintherapie gut, gelegentlich treten leichte unerwünschte Wirkungen wie gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen oder Schlafstörungen auf. Eine sehr seltene, aber potenziell ernste Nebenwirkung der Statine ist die Myopathie, eine Erkrankung der Muskeln, die bis zur Auflösung von quergestreiften Muskelfasern (Rhabdomyolyse) führen kann. 

Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist zusätzlich erhöht, wenn Patienten älter als 70 Jahre sind oder ihre Nierenfunktion herabgesetzt ist, sowie bei Patienten mit einer Hypothyreose, einer Lebererkrankung oder Alkoholmissbrauch. Ebenso können über die CYP3A4-Enzyme Interaktionen mit anderen Wirkstoffen auftreten und zu Myopathien führen (siehe Tabelle). Eine wichtige Information für Patienten: Sie dürfen während der Therapie keinen Grapefruitsaft trinken. Laut einer Metaanalyse erhöht die Statintherapie auch signifikant das Risiko, an Diabetes mellitus zu erkranken.

Bei einem Großteil der Patienten erzielt bereits die Standarddosierung des jeweiligen Statins den gewünschten therapeutischen Effekt. Reicht die Senkung der Blutfettwerte nicht aus, kann der Arzt die Dosis steigern. Ist das kardiovaskuläre Risiko des Patienten sehr hoch, kann der Arzt das Statin auch mit einem zweiten Wirkstoff kombinieren. Aber: Für alle weiteren lipidsenkenden Wirkstoffe fehlen eindeutige Belege, dass sie das kardiovaskuläre Risiko und vor allem die Sterblichkeit senken. Sie kommen daher nur als Ergänzung der Statintherapie zum Einsatz oder wenn die Gabe von Statinen kontraindiziert ist beziehungsweise der Patient das Statin nicht verträgt.

Anionenaustauscher

Arzneistoffe aus der Gruppe der Anionenaustauscher sind nicht resorbierbare Polymere. Sie binden Gallensäuren im Darm und unterbrechen so deren enterohepatischen Kreislauf. Daraufhin verbraucht der Körper mehr Cholesterol, um die fehlenden Gallensäuren nachzuproduzieren. Dadurch verringert sich auch die LDL-Konzentration im Blut. In Deutschland sind die beiden Wirkstoffe Colestyramin und Colesevelam auf dem Markt. Sie senken die LDL-Werte nicht so stark wie die Statine. Auch haben die Anionenaustauscher mehr beeinträchtigende Nebenwirkungen, die die Therapietreue stark herabsetzen können, zum Beispiel Völle­gefühl, Blähungen und Obstipation. Colestyramin und Colesevelam können außerdem die Resorption gleichzeitig eingenommener Arzneistoffe verringern. PTA und Apotheker sollten die Patienten daher darauf hinweisen, dass sie andere Arzneimittel grundsätzlich eine Stunde vor oder vier Stunden nach den Anionenaustauschern einnehmen müssen. Auch Wirkstoffe, die enterohepatisch rückresorbiert werden, werden von den Anionenaustauschern beeinflusst. Sie verringern die Resorption zum Beispiel von Digitoxin, Estrogenen, Phenprocoumon oder Thyroxin.

Fibrate

Die drei Wirkstoffe Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil wirken auf den Lipidstoffwechsel, indem sie an sogenannte Peroxisom-Proliferator-Akti­vator-Re­zep­to­ren (PPAR) binden. Sie fördern die Aktivität der Lipoprotein-Lipase, was zum Abbau von VLDL führt. Fibrate senken die Triglycerid-Werte stark, hingegen die LDL-Werte nicht so stark wie die Statine. Von Vorteil ist, dass die Wirkstoffe das HDL-Cholesterol ansteigen lassen.

Nicotinsäure

Nicotinsäure hemmt die Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe, die Neusynthese von Fettsäuren und die Triglycerid-Synthese. Als Folge sinkt das LDL-Cholesterol, wenn auch mäßig. Die Triglyceride sowie der HDL-Wert steigen an.

Eine sehr häufige unangenehme Nebenwirkung der Nicotinsäure ist ein plötzliches Erröten von Gesicht und Hals begleitet von einem Wärmegefühl, dem sogenannten Flush. Die Hersteller versuchen, diese Nebenwirkung mit Retardformulierungen zu verhindern, allerdings mit geringen Erfolgen. Zwar leiden die Patienten bei Einnahme der Retardform in den ersten 14 Tagen der Behandlung unter weniger Flushs, danach jedoch genauso häufig wie bei der unretardierten Form.

Auch die Kombination von Nicotinsäure mit dem Prostaglandin-D2-Ant­agonisten Laropiprant (Tredaptive®) sollte die Flushs verhindern und die Therapie anwenderfreundlicher machen. Doch laut Studienergebnissen traten bei einer Statin-Tredaptive-Kombination nicht weniger Herzinfarkte und Schlaganfälle auf als bei der Statin-Monotherapie – jedoch mehr schwere Nebenwirkungen. Der Hersteller hat Tredaptive daher inzwischen vom Markt genommen.

Kombinationen mit Simvastatin

Ungeeignet zur Kombination mit Simvastatin Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren, Gemfibrozil, Ciclosporin, Danazol
Bei Simvastatin-Tagesdosis < 10 mg Amiodaron, Verapamil, Diltiazem
Bei Simvastatin-Tagesdosis < 20 mg Amlodipin, Ranolazin

Ezetimib

Ezetimib (Ezetrol®, in Inegy® als Kombination mit Simvastatin) hemmt über einen bestimmten Transporter die Resorption von Cholesterol aus dem Darm. Dadurch kann der LDL-Wert um bis zu 25 Prozent sinken. Ezetimib ist allgemein gut verträglich, die Kombina­tion mit einem Statin kann jedoch zur Erhöhung der Transaminasen führen. Der Hersteller empfiehlt daher, die Leberwerte regelmäßig beim Arzt kontrollieren zu lassen.

Auch Omega-3-Fettsäuren senken in einer hohen Dosierung von 2 bis 4 g die Triglyceridkonzentration. Unklar ist laut Experten der AdkÄ aber, welcher Wirkmechanismus dem zugrunde liegt und welche Dosierung optimal ist.

Neue Wirkstoffe

Seit Dezember 2013 ist Lomitapid (Lojuxta®) neu auf dem Markt. Der Wirkstoff hemmt selektiv ein Protein in Leber- und Darmzellen, das für die Bindung und den Transport einzelner Lipidmoleküle verantwortlich ist. So gelangen weniger Fette in den Blutkreislauf und der Cholesterolspiegel sinkt. Die Wirkung ist relativ stark, jedoch sind viele Nebenwirkungen möglich, unter anderem eine Verfettung der Leber. Zugelassen ist der Wirkstoff als Orphan Drug nur zur Therapie von Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterolämie.

In den USA ist als Lipidsenker das Anti-Sense-Oligonukleotid Mipomersen ebenfalls zugelassen zur Behandlung von Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie. Mipomersen blockiert bestimmte RNA-Abschnitte und führt dazu, dass weniger Apolipoprotein B – ein Bestandteil des LDL-Cholesterols – gebildet wird. In der Folge sinkt der LDL-Spiegel. Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat das Medikament in Europa jedoch wegen einiger Nebenwirkungen und möglicher langfristiger Leberschädigungen nicht zugelassen.

In der klinischen Prüfung befinden sich derzeit noch zwei monoklonale Antikörper. Alirocumab und Evolocumab hemmen das Enzym PCSK9, das für den Abbau von LDL-Rezeptoren verantwortlich ist. Wird PCSK9 gehemmt, werden weniger LDL-Rezeptoren abgebaut und der LDL-Spiegel im Blut sinkt. /

Kritik an neuer Leitlinie

Das American College of Cardiology (ACC) und die American Heart Association (AHA) haben Ende 2013 neue Leitlinien zur Senkung des Arterio­sklerose- und des kardiovaskulären Risikos herausgegeben. Neu ist, dass die US-amerikanischen Fachgesellschaften keine LDL-Zielwerte mehr festlegen. Bislang variierten Ärzte die Behandlung mit Statinen so lange, bis je nach Patient ein konkreter LDL-Zielwert erreicht war. Dabei gilt: Je höher das kardiovaskuläre Risiko, desto niedriger der LDL-Zielwert.

Nach Ansicht der US-Experten gibt es nicht genug Beweise für diese Zielwerte. Sie teilen Patienten mit erhöhten Cholesterolspiegeln hingegen in vier Gruppen ein: Demnach sollen alle Patienten mit bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen eine Statintherapie erhalten, ebenso Menschen mit einem LDL-Wert über 190 mg/dl, Diabetiker im Alter von 40 bis 75 Jahren und Menschen mit einem Risiko von mehr als 7,5 Prozent, in den nächsten zehn Jahren einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu bekommen. Beim Errechnen des Risikos spielen neben dem Cholesterolspiegel andere Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchen und Erkrankungen eine Rolle. Je nach Risiko erhält der Patient dann eine moderate oder intensive Therapie.

Viele Experten kritisieren diese Empfehlungen massiv. Sie bemängeln, dass nach den neuen Leitlinien Menschen ohne klinische Anzeichen für Arteriosklerose und ohne Diabetes schon bei niedrigen LDL-Werten Arzneimittel erhielten, andere wiederum müssten trotz LDL-Hypercholesterol­anämie keine Statine einnehmen, wenn andere Risikofaktoren fehlen.

Die Autoren der europäischen Leitlinie setzen als LDL-Zielwert unter einer lipidsenkenden Therapie für Diabe­tiker 70 mg/dl beziehungsweise für Nichtdiabetiker 100 mg/dl fest. Allerdings glauben die Experten der deutschen Fachgesellschaften nicht, dass die neuen Empfehlungen die Verschreibungspraxis der deutschen Ärzte ändern werden.