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Zulassung von Medikamenten

Testen, testen, testen

03.06.2015  12:49 Uhr

Von Barbara Erbe / Der Weg von der Idee zum Medikament dauert im Durchschnitt rund 13 Jahre. Nach Grundlagen­forschung, Screening und Moleküloptimierung werden die Wirkstoffkandi­daten in klinischen Untersuchungen getestet. Aber auch nach erfolgreicher Prüfung und Zulassung geht die Forschung weiter.

Rund 19 000 Medikamente in verschiedenen Darreichungsformen und Packungsgrößen auf der Basis von rund 2000 Wirkstoffen sind in Deutschland zugelassen, berichtet Dr. Siegfried Throm, Geschäftsführer Forschung im Verband forschender Arzneimittelhersteller (VfA). Jahr für Jahr kommen 25 bis 30 Präparate hinzu, die einen neuen Wirkstoff enthalten, weitere 25 bis 30 kombinieren bekannte Wirkstoffe in neuer Weise oder enthalten eine bekannte Substanz in neuer Darreichungsform. Außerdem kommen mehrere Hundert Generika auf den Markt, die bekannte Wirkstoffe in bekannten Darreichungsformen bieten – hergestellt von Firmen, die sich den abgelaufenen Patentschutz der Originalpräparate zunutze machen.

Am Anfang der Entwicklung jedes Medikaments steht die Grundlagenforschung, die vor allem in öffentlichen Einrichtungen wie Universitäten stattfindet: Welcher Erreger verursacht eine bestimmte Krankheit, und wie wehrt sich der Körper der Betroffenen dagegen? An welcher Stelle – Pharmazeuten sprechen von Target – könnte ein Wirkstoff eingreifen? Meist ist das eine Struktur, beispielsweise ein Rezeptor, die im Krankheitsprozess eine wichtige Rolle spielt. Wie könnte ein solcher Wirkstoff aussehen?

Mit ihren ersten Erkenntnissen suchen Forscher in öffentlichen Labors und in Pharmaunternehmen dann nach chemischen oder pflanzlichen Wirkstoffen gegen die Krankheit. Beim Screening testen Analysegeräte an Zellkulturen und im Reagenzglas (mit einzelnen Molekülen) tausende Substanzen auf ihre Wirkung. Nur jede zweihundertste bis tausendste zeigt dabei tatsächlich einen Effekt, einen sogenannten »Hit«.

Erfolg versprechende Wirkstoff­kandidaten werden im Anschluss oft jahrelang weiterentwickelt und modifiziert, etwa, indem Atome hinzugefügt oder entfernt werden. Dann wird getestet, ob sich das Molekül ans Target bindet, ob es ausreichend im Blut löslich ist, wie verträglich es ist, wie lange es sich im menschlichen Körper hält, bis es wieder abgebaut ist, und vieles mehr. Im Durchschnitt dauern diese präklinischen Untersuchungen ungefähr fünf Jahre.

Hat sich die Substanz in diesen Untersuchungen bewährt, beginnt die klinische Untersuchung, also die Erprobung am Menschen. Anders als die Grundlagenforschung bis zur Identifizierung von Targets, werden die Untersuchungen in der klinischen Phase hauptsächlich von Pharmaunternehmen finanziert.

Mehrere Phasen

Die klinischen Untersuchungen laufen in drei Phasen ab. In Phase I wird der Wirkstoffkandidat zunächst in geringer Dosis an 60 bis 80 gesunden Freiwilligen, meist Männern, erprobt und dann im Laufe von bis zu 30 Prüfungen allmählich in der Dosis gesteigert, um herauszufinden, wie die Substanz im Körper verstoffwechselt wird und wie lange dieser Prozess dauert. Ab welcher Dosis treten Nebenwirkungen auf? Darüber hinaus entwickelt das Forschungsteam aus dem Wirkstoff – passend zum Anwendungsgebiet – ein Medikament, zum Beispiel eine Tablette, Kapsel, Salbe, Trink- oder Injektionslösung, ein Spray oder ein Pflaster. Alles in allem nimmt diese erste Phase circa eineinhalb Jahre in Anspruch, auf die im Erfolgsfall – bei rund der Hälfte der Projekte – Phase II folgt.

Jetzt wenden Ärzte die Substanz erstmals bei 100 bis 500 echten Patienten an. Sie prüfen, ob sich der gewünschte therapeutische Effekt zeigt, achten auf Nebenwirkungen und ermitteln die bestmögliche Dosierung. Nach dieser Phase werden wieder einige Projekte eingestellt; nur rund ein Drittel der Wirkstoffe gelangt in die nächste Phase.

Multizentrisch und doppelt blind

In Phase III testen Ärzte dann das Arzneimittel an Hunderten bis Tausenden – ebenfalls freiwillig kooperierenden–Patienten auf seine Wirksamkeit und Verträglichkeit. Meist bekommt dabei eine Probandengruppe die herkömmliche Standardbehandlung oder ein Placebo und die andere den neuen Wirkstoff. Getestet wird oft multizentrisch, das heißt in verschiedenen Kliniken. Die Studien sind meist doppelt verblindet, also weder die Ärzte noch die Patienten wissen, ob sie den neuen Wirkstoff bekommen oder ein Placebo. Die Verteilung in die Studiengruppen erfolgt randomisiert, also per Zufall.

Thema Transparenz

Um die Zulassung für ein Medikament durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), die europäische Zulassungsbehörde EMA oder, bei Blutprodukten und Impfstoffen, durch das Paul-Ehrlich-Institut zu bekommen, müssen die Hersteller sämtliche Unterlagen der klinischen Studien vorlegen. Zuweilen stand der Verdacht im Raum, dass Pharmakonzerne der Öffentlichkeit Studien verheimlichen, deren Ergebnisse ihnen nicht passen.

Ein Beispiel ist der Fall des Antidepressivums Paroxetin, das in der EU unter dem Namen Seroxat vertrieben wird. Der Hersteller war in den USA wegen fortgesetztem Betruges angeklagt worden. Vier von fünf Studien zu dem Medikament seien wegen unliebsamer Ergebnisse – zu denen ein erhöhtes Selbstmordrisiko gehörte – nicht veröffentlicht worden. Um dem Prozess zu entgehen, zahlte das Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline eine Geldstrafe und verpflichtete sich, fortan in einem eigenen Register im Internet nunmehr alle GSK-Studien zugänglich zu machen.

Werden Daten zu klinischen Studien – abgesehen von der Weitergabe an die Zulassungsbehörden – nur teilweise veröffentlicht, kann das zu einem Publikations-Bias führen, erläutert Dr. Anna-Sabine Ernst vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). »Das Gesamtergebnis wird dabei in der Regel geschönt.« Das wiederum schade den Patienten. »Denn über die Verteilung knapper Ressourcen kann man nur dann sinnvoll entscheiden, wenn sicher ist, welche Therapien den Patienten nutzen und welche nicht.«

Mit dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) von 2011 sowie der EU-Regulation hat sich die Situation grundlegend verändert. Nun müssen alle Hersteller nach der Zulassung eines Medikaments ihre klinischen Studien komplett veröffentlichen – »ein Zugewinn an Transparenz – wenn auch leider nicht rückwirkend«.

Probleme bei Kindern

Weil über die Hälfte der Arzneimittel nicht an Kindern geprüft und speziell für sie zugelassen ist und demzufolge off-label verwendet wird, hat der Gesetzgeber pharmazeutische Hersteller 2007 dazu verpflichtet, Wirkungen und Nebenwirkungen eines neuen Medikaments auch im Hinblick auf Kinder zu untersuchen, um eine Zulassung zu erhalten – es sei denn, es ist kein potenzieller therapeutischer Nutzen für Kinder zu erwarten. Das ist dann der Fall, wenn die betreffende Krankheit bei Kindern nicht vorkommt, beispielsweise Alzheimer oder Prostatakrebs. »In der Regel werden solche Kinder-Studien aber erst dann durchgeführt, wenn die Tests mit Erwachsenen erfolgreich verlaufen sind – frühestens in Phase II«, erläutert Siegfried Throm. Dann werden auch kindgerechte Darreichungsformen entwickelt wie beispielsweise ein Granulat, eine Minitablette oder eine Trinklösung.

Mit der Zulassung startet Phase IV: Da ein neu zugelassenes Medikament an einer vergleichsweise geringen Anzahl Menschen getestet wurde, zeigen sich seltene Nebenwirkungen womöglich erst nach der Zulassung. Hier ist eine besonders aufmerksame Überwachung durch Behörden und Hersteller notwendig. Zum einen bekommen die Hersteller mit der Zulassung Auflagen für Studien, die sie noch machen müssen, um beispielsweise Daten zur Langzeit-Verträglichkeit zu bekommen. Zum anderen sind Ärzte und Apotheker aufgefordert, alle Verdachtsfälle per Berichtsbogen (auf www.abda.de) bisher nicht bekannter oder besonders problematischer Nebenwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft beziehungsweise der deutschen Apotheker zu melden. Diese Meldungen werden den Arzneimittelbehörden und dem Hersteller zugeleitet. Wissenschaftler untersuchen nach der Zulassung eines Medikaments aber noch viele weitere Aspekte, beispielsweise zur Verträglichkeit mit anderen Mitteln oder zu Wirkungsfeldern oder Patientengruppen, für die es sich besonders gut eignet.

Glücklicher Zufall

Trotz aller systematischen Untersuchungen: Zahlreiche interessante Medikamente sind Zufallsfunde. So ist etwa Sildenafil (Viagra®) ursprünglich gegen Herz-Kreislauf-Beschwerden entwickelt worden – die potenzfördernde Wirkung zeigte sich erst in der Testphase. Ranibizumab, der Wirkstoff des Medikaments »Lucentis« gegen Makula-Degeneration, wurde wiederum aus dem Zytostatikum Bevacizumab weiterentwickelt. /

Orphan Drugs

Circa 4 Millionen Menschen in Deutschland leiden an einer seltenen Erkrankung, von der weniger als 45 von 10 000 Einwohnern betroffen sind. Folglich werden Arzneimittel für diese seltenen Leiden, sogenannte Orphan Drugs, nur bei wenigen Patienten eingesetzt – die Entwicklungskosten der Pharmafirmen sind dennoch hoch.

Um dennoch Entwicklung und Vermarktung solcher Medikamente voranzutreiben, fördert eine EU-Verordnung die Erforschung, Entwicklung und Vermarktung entsprechender Wirkstoffe, um den Bedarf an wirkungsvollen Therapien besser abzudecken. Die Orphan Drugs müssen für die Zulassung zwar die gleichen Hürden nehmen wie andere Arzneimittel. Danach aber garantiert der Orphan-Drug-Status ein besonders breites Markt-Exklusivrecht innerhalb der Europäischen Union für zehn Jahre. Es hält nicht nur Wirkstoff-gleiche Präparate, sondern auch ähnliche Medikamente von Wettbewerbern vom Markt fern, solange sie nicht besser sind. Nach fünf Jahren kann überprüft werden, ob das Medikament die Orphan-Drug-Kriterien weiterhin erfüllt. Hinzu kommt die Befreiung oder Ermäßigung von Gebühren für das Zulassungsverfahren.

Im Januar 2015 hat die europäische Arzneimittel-Agentur EMA eine positive Bilanz für das vergangene Jahr gezogen: Insgesamt wurden der Europäischen Kommission 82 neue Medikamente zur Zulassung empfohlen. Darunter waren 17 Orphan-Drugs für die Behandlung seltener Erkrankungen. Insgesamt sind derzeit 77 Medikamente mit Orphan-Drug-Status in der EU zugelassen.