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Arzneistoffentwicklung

Schatzsuche im Tierreich

19.06.2017
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Von Carolin Gieck / Nicht nur in Pflanzen, sondern auch in Tieren können wirksame Inhaltsstoffe verborgen sein – man muss sie nur finden. Dass sich die Schatzsuche lohnt, zeigen die Arzneistoffe Exenatid und Ziconotid aus Echsenspeichel beziehungsweise der marinen Kegelschnecke.

Während bei der Entwicklung neuer Arzneistoffe früher oft das Quäntchen Glück zum Ziel führte, spielen heute vor allem Computer-gestützte Methoden eine große Rolle. Doch es geht auch anders: Naturstoffe aus Tieren gewinnen als potenzielle Pharmaka zunehmend an Bedeutung. Schließlich bilden nicht nur Pflanzen Sekundärstoffe, die als Fraßschutz das Über­leben sichern. Tiere müssen sich ebenso an ihre Umwelt anpassen, um Verletzungen zu verkraften oder nicht zu verhungern.

Von Tieren lernen

Egal ob offenes Bein oder diabetischer Fuß: Chronische Wunden sind ein großes Problem für viele Patienten. Nicht jedoch für den Axolotl (Ambystoma mexicanum), einen mexikanischen Schwanzlurch. Dieser kann bei Amputationen seine Gliedmaßen wieder­herstellen – und zwar voll funktions­fähig. Sogar Organe und auch Teile des Gehirns können nach einer Verletzung regenerieren. Mediziner könnten sich hier einiges für die Wundbehandlung abgucken.

Verliert das Amphibium beispielsweise ein Bein, wandern Epithelzellen sehr schnell über die Wunde (Zell­migration). Darunter dedifferenzieren die Zellen, sie sammeln sich und bilden eine Knospe. Wissenschaftler sprechen auch von einem Blastem. Durch Zell­teilung und die anschließende erneute Redifferenzierung der Zellen ent­wickeln sich Nervengewebe, Knochen und Blutgefäße. Ohne Narbe wächst so innerhalb weniger Wochen das fehlende Bein nach.

Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover entdeckten ein Enzym, das dabei eine wichtige Rolle spielen könnte: AmbLOXe. Diese Lipoxygenase wird im Blastem – im Gegensatz zu unversehrtem Gewebe – besonders stark exprimiert. Wird sie gehemmt, verlief in In-vitro-Untersuchungen sowohl die Zellmigration als auch die -proliferation deutlich langsamer. Ebenfalls bei In-­vitro-Versuchen konnte gezeigt werden, dass sich ein Wundspalt menschlicher Zellen durch AmbLOXe schneller schließt.

»Wann wir jedoch so weit sind, dass wir erste Anwendungen am Menschen in Betracht ziehen können, kann ich nicht absehen«, sagt Dr. Sarah Strauß im Gespräch mit PTA-Forum. Die verantwortliche Laborleiterin der Medizinischen Hochschule Hannover erklärt, dass Kollegen der technischen Chemie das Enzym mittlerweile aus rekombinanten Escherichia-coli-Bakterien herstellen. »Meines Erachtens werden wir in den nächsten Jahren erst einmal genauer untersuchen müssen, was das Enzym in menschlichen Zellen macht. Bisher ist nicht einmal geklärt, zu welchem Typ ­Lipoxygenasen die AmbLOXe zählt. «

Ein großes Problem sei, so Strauß, dass Wissenschaftler durch das Ausrotten von Arten wichtige Ressourcen verlieren. »Bis die AmbLOXe auch nur in Reichweite einer klinischen Anwendung kommen wird, wird der Axolotl, bei dem sie entdeckt wurde, in der Natur komplett ausgestorben sein«, bedauert Strauß. Denn der Mensch rotte ihn durch Umweltverschmutzung und den Eintrag neuer Arten aus. Ihre Ab­teilung will daher mit der Gründung eines­ Regenerationszentrums für den Arterhalt des Axolotl sowie weiteren teils bedrohten Tieren sorgen. »Hier muss ein Umdenken stattfinden, um auch langfristig von der Natur Lösungen abschauen zu können. «

Fischhaut zur Wundheilung

Einige Schritte weiter ist die Forschung dagegen bei der Verwendung von Fischhaut des atlantischen Dorschs. Dabei handelt es sich um eine zellfreie Gewebematrix, die der menschlichen Haut sehr ähnelt. Nicht nur im Labor, sondern auch bereits beim Menschen konnten erste Erfolge bei Wund­verschlüssen erzielt werden. Da eine intensive Aufarbeitung – im Gegensatz zu anderen tierischen Matrixen von Säugetieren – nicht nötig ist, bleiben die Omega-3-Fettsäuren enthalten. Sie wirken zugleich antibakteriell, entzündungshemmend und unterstützen so die Wundheilung. Aktuell ist eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie mit der Fischhaut unter dem Namen Famous (fish skin acellular matrix for treatment of chronic wounds) in Planung. Dabei soll die Behandlung von Wunden beim diabetischen Fuß und bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) mit der Standardversorgung verglichen werden. Insgesamt 100 Patienten werden darin eingeschlossen.

Längst im Alltag angekommen ist der Wirkstoff Exenatid (Byetta®) gegen Dia­betes Typ 2, der im giftigen Speichel der Gila-Krustenechse (Heloderma suspectum) gefunden wurde. Die Echse ist ein wahrer Meister in Futterverwertung und -speicherung. Denn auf dem Speiseplan des 50 cm langen Reptils stehen Vogel- und Reptilieneier, aber auch kleinere Tiere und Jungvögel. Bis zu einem Drittel des eigenen Körper­gewichts kann eine solche Mahlzeit wiegen. Sie hält dann für mehrere Mona­te vor. Denn der dicke Schwanz verfügt über ausreichend Fettreserven, um selbst Fastenzeiten von bis zu einem Jahr zu ermöglichen.

Echsenspeichel bei Diabetes

1992 fand der Endokrinologe John Eng im Speichel der Echse ein Hormon, das die Echse auf das seltene Mahl vorzubereiten scheint: Exendin-4. Wie sich später herausstellte, senkt es den Blutzucker. Eng stieß später in Zusammenarbeit mit weiteren Wissenschaftlern auf die beachtliche Ähnlichkeit zum menschlichen Hormon Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1). Das Peptidhormon wird im Darm produziert und während des Essens ins Blut abgegeben. Außerdem wird die Glucosefreisetzung aus der Leber gedrosselt, und auch der Magen­ arbeitet langsamer. Zum einen wird dadurch blutzuckerabhängig die Insulinsekretion angeregt. Bei der Anwendung von Exenatid ist Unterzuckerung keine Gefahr. Die Patienten werden unter der Anwendung zum anderen schneller satt und nehmen sogar ab.

Im Körper wird GLP-1 innerhalb weniger Minuten vom Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) abgebaut. Exendin-4 allerdings wirkt mehrere Stunden. Vom Patent im Jahr 1995 bis zur Marktreife dauerte es allerdings noch zehn Jahre. 2005 wurde das Echsen­hormon als GLP-1-Mimetikum bei Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen. Der Wirkstoff Exenatid wird inzwischen gentechnologisch hergestellt, er ist eine vollsynthetische Version des Hormons. Dabei wurde an der Struktur nichts verändert, es ist also identisch mit dem natürlich vorkommenden Exendin-4.

Auch das Analgetikum Ziconotid (Prialt­®) hat einen tierischen Ursprung: Es wurde ursprünglich aus dem Gift der marinen Kegelschnecke (Conus magus) extrahiert. Dabei handelt es sich um einen N-Typ-Calciumantagonisten, der die Freisetzung von Neurotransmittern und damit die Schmerzweiterleitung im Rückenmark hemmt. Der Arz­neistoff wirkt mehr als 1000-fach stärker­ als Morphin, ohne mit dem Opioid­rezeptor zu interagieren. Dadurch ist zwar nicht von einer Toleranzentwicklung auszugehen. Allerdings kann der Wirkstoff ausschließlich intrathekal angewendet werden, muss also in die Rückenmarksflüssigkeit gespritzt werden. Im klinischen Alltag wird er daher selten verwendet.

Feuer für die Forschung

Nicht jeder tierische Stoff muss gleich zu einem neuen Medikament führen. Mancher treibt stattdessen die Forschung den entscheidenden Schritt voran, wie etwa bei der Entwicklung der ACE-Hemmer. Zwar befindet sich weder Ramipril noch Captopril und auch kein Sartan im Gift der Jararaca-Lanzenotter. Auf deren Biss ­reagieren die Menschen dennoch mit einem Blutdruckabfall. Verantwortlich dafür ist ein Stoff, der die Wirkung des körpereigenen Peptidhormons Brady­kinin verstärkt.

1970 isolierten zwei Chemiker das Protein Teprotid, den ersten ACE-Hemmer, aus dem Gift. Der Haken: Er musste intravenös verabreicht werden – zur Therapie des Bluthochdrucks nicht praktikabel. Zwar gelang es nicht, die Substanz in eine orale Darreichungsform zu überführen. Dennoch inspirierte das Wirkprinzip der ACE-Hemmung die beiden Wissenschaftler, tausende Moleküle zu screenen. 1975 gelang ihnen­ dann die Synthese von Captopril, das sieben Jahre später zugelassen wurde­. /