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Orale Antidiabetika

Tabletten gegen das zuckersüße Leiden

22.06.2015
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Von Edith Schettler / Mit der Zuckerkrankheit beschäftigen sich Ärzte und Wissenschaftler vermutlich bereits seit mindestens 2000 Jahren. Die Möglichkeit, das fehlende Insulin zu ersetzen, gibt es allerdings erst seit knapp 100 Jahren und die oralen Arzneiformen seit etwas mehr als 70 Jahren. Die Jahre dazwischen waren angefüllt mit Grundlagenforschung über die Entstehung der Erkrankung und wirksame Gegenmaßnahmen.

Im ersten Jahrhundert nach Christus beschrieb der griechische Arzt Aretaios von Kappadokien (etwa 80–130) als erster die Symptome des Diabetes mellitus wie Polydipsie (vermehrter Durst) und Polyurie (vermehrter Harndrang). Danach vergingen anderthalb Jahrtausende, bis Paracelsus (1493–1541) Dia­betes den Stoffwechselkrankheiten zuordnete und seinen Patienten Hungerkuren verschrieb. Der wohl berühmteste Mediziner seiner Zeit vertrat die Auffassung »Der Mensch ist, was er isst«.

 

Dass die Bauchspeicheldrüse an der Erkrankung beteiligt ist, erkannte der Straßburger Internist Oskar Minkowski (1858–1931). Damit baute er auf den Erkenntnissen des deutschen Forschers Paul Langerhans (1847–1888) auf, der die Inselzellen entdeckt hatte. Im Jahr 1916 gelang es dann den beiden kanadischen Forschern Frederick Grant Banting (1891–1941) und Charles Herbert Best (1899–1978), Insulin aus der Bauchspeicheldrüse zu isolieren und endlich – nach vielen Fehlschlägen – erfolgreich am Menschen anzuwenden.

Alternativen gesucht

Trotz des Triumphes der Insulintherapie suchten Wissenschaftler nach geeigneten Wirkstoffen für die orale Applikation, um den Diabetikern die Behandlung zu erleichtern. Experimente verschiedener Wissenschaftler, Pankreasgewebe oder -saft oral zu verabreichen, scheiterten an der enzymatischen Zerstörung des Insulins. Dennoch war die sogenannte Organotherapie um die Wende vom 19. zum 20. Jahrhundert regelrecht in Mode. Auch die versuchsweise Applikation mitunter extrem hoher Dosen von Opium, Salicylaten, Uran oder Arsen konnte sich wegen teilweise schwerster Nebenwirkungen nicht durchsetzen.

 

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts widmeten sich einige Forscher den Heilpflanzen, die in der Volksmedizin gegen Diabetes angewandt wurden. So untersuchten sie beispielsweise die Heidelbeere (Vaccinium myrtillus L.), die Gartenbohne (Phaseolus vulgaris L.), die Geißraute (Galega officinalis L.) und die Javapflaume (Syzygium cumini L.) auf ihre blutzuckersenkende Wirkung. Ihre Ergebnisse konnten sie jedoch nur schwer beurteilen, da die Blutzuckerbestimmung noch in den Kinderschuhen steckte. Stattdessen mussten sich die Forscher mit der Messung der Urinmenge oder des Urinzuckergehaltes behelfen. Nach dem Zweiten Weltkrieg erfuhren diese Untersuchungen aufgrund verbesserter Laborbedingungen einen neuen Aufschwung.

 

Seit dem Mittelalter war bekannt, dass Geißraute die Urinmenge bei Patienten mit Diabetes mellitus verringert. Wegen ihrer Giftigkeit wendeten allerdings nur Heilkundige die Pflanze an, deren Wissen über die Jahrhunderte verloren ging. Heute wissen die Arzneipflanzenforscher, dass die blutzuckersenkende Wirkung der Geißraute auf das Alkaloid Galegin, ein Guanidin-Derivat, zurückzuführen ist.

 

Guanidine gefunden

Noch vor Entdeckung des Insulins hatten Frank P. Underhill (1877–1932) und seine Mitarbeiter am Sheffield Laboratory der Yale University in New Haven (USA) folgende Beobachtung gemacht: Kaninchen, denen sie die Nebenschilddrüsen entfernt hatten, reagierten mit Unterzuckerung und einem erhöhten Guanidinspiegel im Blut. Das Team um Underhill konnte beweisen, dass diese beiden Effekte zusammenhängen.

 

Allerdings erkannten die Forscher auch die geringe therapeutische Breite des Guanidins: Wählten sie eine nur geringfügig zu hohe Dosis, starben die Versuchstiere rasch. So begann die Suche nach Derivaten des Guanidins in der Hoffnung, um damit die Behandlung besser steuern zu können und verträglicher zu machen.

 

Ein entscheidender Schritt gelang an der von Oskar Minkowski geleiteten Universitätsklinik von Breslau: Dort entwickelten Erich Frank (1884–1957) und dessen Mitarbeiter Martin Nothmann und Arthur Wagner im Jahr 1926 mit dem Pentamethylenguanidin Synthalin einen Vorläufer der Biguanide. Gleichzeitig fanden die Wissenschaftler heraus, dass mit der Anzahl der substituierten Methylgruppen die Wirksamkeit und die therapeutische Breite der synthetisierten Derivate stiegen. Synthalin gilt als das erste oral wirk­same Antidiabetikum, das jedoch wegen seiner leberschädigenden Wirkung nicht einmal 20 Jahre lang auf dem Markt war.

 

Im Jahr 1957 erweiterten drei neue Substanzen diese Arzneistoffgruppe: Proguanin, Buformin und Metformin. Der Wirkmechanismus der Biguanide ist komplex: Sie senken den Blutzuckerspiegel, indem sie zum einen die Aufnahme der Glucose aus dem Darm hemmen und zum anderen die Gluconeogenese in der Leber verringern. Außerdem bewirken sie eine Zunahme der Insulinrezeptoren in der Skelettmuskulatur.

 

Interessanterweise hatten Emil Werner und James Bell Metformin bereits im Jahr 1922 synthetisiert. Doch war die Substanz durch die Entdeckung des Insulins und später durch den Zweiten Weltkrieg vorübergehend in Vergessenheit geraten. Die Ergebnisse der ersten größeren klinischen Studien zur Anwendung von Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes stammen von dem französischen Mediziner Jean Sterne. Sterne nannte die Substanz Glucophage (»Zuckerfresser«) und veröffentlichte seine Daten im Jahr 1957. Als einziger Vertreter der Gruppe der Biguanide ist Metformin aktuell das weltweit am häufigsten verordnete orale Antidiabetikum.

 

Sulfonamid ausprobiert

Im Jahr 1942, mitten im Zweiten Weltkrieg, breitete sich europaweit eine Typhus-Epidemie aus. Den Ärzten mangelte es jedoch an Therapiemöglichkeiten. Gerade sieben Jahre zuvor hatte Gerhard Domagk (1895–1964) mit Prontosil das erste Sulfonamid an seiner Tochter ausprobiert und Alexander Fleming (1881–1955) hatte das Penicillin zwar bereits entdeckt, aber es gab noch kein industriell anwendbares Produktionsverfahren. Daher suchten Pharmafirmen und Forschungslabors fieberhaft nach neuen wirksamen Substanzen.

 

Am Universitätsklinikum Montpellier erprobten Wissenschaftler der Firma Rhône Poulenc S. A. unter der Leitung von Marcel Janbon Sulfonamide an Typhuskranken. Drei der Probanden wurden bewusstlos und starben unter Krämpfen, beim vierten erkannten die Ärzte dann die Ursache für diesen tragischen Ausgang: eine Hypoglykämie. Daraufhin zog Janbon seinen Kollegen, den Diabetologen Auguste Loubatières, zu Rate. Dieser konnte mit einer Reihe von Experimenten die Vermutung wissenschaftlich erhärten, dass Sulfonamide die Bauchspeicheldrüse zur vermehrten Insulinausschüttung anregen. Bedingt durch den Weltkrieg gerieten diese Erkenntnisse leider in Vergessenheit, wurden aber nach Kriegsende in Deutschland erneut aufgegriffen.

 

Im Selbstversuch geprüft

Zwei Mitarbeiter der Radebeuler Firma Heyde, Dr. Carstens und Dr. Haack, synthetisierten im Jahr 1951 den Wirkstoff CA 1022. Dieser kam fünf Jahre später erstmals in der DDR unter dem Namen Oranil® auf den Markt. Indem Haack dem Sulfonamid-Molekül eine Harnstoff-Gruppe hinzugefügt hatte, synthetisierte er den ersten der heute bekannten Sulfonylharnstoffe. Dieses Wissen nahm Haack auf seiner Republikflucht mit in die Bundesrepublik. So konnte die Firma Boehringer/Mannheim die Substanz CA 1022 zum Wirkstoff BZ 55 (Carbutamid) weiterent­wickeln und ließ im Jahr 1959 mit dem Präparat Nadisan® das erste Antidiabetikum mit Sulfonylharnstoff-Struktur patentieren. Zuvor hatten die beiden Westberliner Ärzte Professor Dr. Hans Franke (1909–1959) und Dr. Joachim Fuchs im Jahr 1954 die klinische Vorprüfung in Selbstversuchen durchgeführt.

Da nach dem Krieg das sogenannte Wirtschaftswunder und der damit verbundene neue Wohlstand die Erkrankungszahlen an Diabetes mellitus Typ 2 in die Höhe trieb, entstand ein regelrechter Hase-und-Igel-Lauf zwischen den beiden Firmen in Ost und West. Fast zeitgleich brachten Heyde und Boehringer mit Tolbutamid (Orabet® beziehungsweise Artosin®) den nächsten Wirkstoff auf den Markt. Dieser hatte den großen Vorteil, dass durch weitere strukturelle Abwandlung des Moleküls die antibiotische Wirkung der Sulfonylharnstoffe verloren ging. Das war ein sehr wichtiger Aspekt im Hinblick auf eine zu erwartende Resistenzentwicklung bei breiter Daueranwendung des Arzneimittels. Der erste Sulfonylharnstoff der zweiten Generation, das Glibenclamid (Maninil® beziehungsweise Euglucon®), kam ebenfalls in den 1970er-Jahren beinahe zur selben Zeit in die Apotheken östlich und westlich der Mauer. Heute ist mit Glimepirid bereits die dritte Genera­tion im Handel.

Orale Antidiabetika heute

Danach wurden die Abstände, in denen neue Substanzklassen auf den Markt kamen, immer kürzer. Den Sulfonylharnstoffen folgten im Jahr 1990 die alpha-Glukosidasehemmer, 2000 die Glitazone und 2007 die DPP(Dipeptidyl-peptidase)-IV-Hemmer.

Diabetes mellitus ist die am meisten verbreitete Wohlstandskrankheit. Der Typ 2 befindet sich weltweit auf dem Vormarsch, vor allem in den Schwellenländern Asiens, Mittel- und Südamerikas. Über alle Länder verteilt leben zurzeit 387 Millionen Diabetiker, von denen 95 Prozent am Typ 2 erkrankt sind. Für das Jahr 2035 rechnet die Interna­tional Diabetes Federation (IDF) mit weiteren 205 Millionen Erkrankten. Durchschnittlich alle sieben Sekunden stirbt ein Mensch an den Folgen der Erkrankung. Im Jahr 2014 betrugen die durch Diabetes verursachten Behandlungskosten in den USA 612 Milliarden Dollar, das sind 11 Prozent der Ausgaben innerhalb des Gesundheitssystems. Neben der Erforschung neuer Therapie­möglichkeiten kommt daher der Prävention eine immer wichtigere Rolle zu, auch unter wirtschaftlichen Aspekten. /