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Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Forschung auf Hochtouren

27.09.2013  15:58 Uhr

Von Christiane Berg / Weltweit leiden mehr als 2,5 Millionen Menschen an chronisch-entzündlichen Darm­krankheiten, Tendenz steigend. In enger interdisziplinärer und inter­nationaler Zusammenarbeit suchen Wissenschaftler nach den Ursachen.

In der renommierten naturwissenschaftlichen Fachzeitschrift »Nature« berichteten Kieler Wissenschaftler Ende 2012 über einen großen Durchbruch. Die Forscher haben insgesamt 71 neue genetische Marker im menschlichen Erbgut entdeckt, die mit einem erhöhten Risiko für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, kurz CED genannt, einhergehen.

Neue Erkenntnisse

»Jetzt wissen wir, dass nahezu doppelt so viele Krankheitsgene als bislang angenommen bei der Entstehung von CED wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eine Rolle spielen können«, sagte Mitautor Professor Dr. Andre Franke, Direktor des Instituts für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Christian-Albrechts-Universität in Kiel, im Gespräch mit PTA-Forum.

In den identifizierten Genom-Bereichen fanden die Wissenschaftler überraschend große Übereinstimmungen mit den Genom-Regionen, die mit anderen Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht werden, so Franke. Diese Beobachtung bestätigt die Vermutung, dass ein überaktives Immunsystem im Darm CED verursacht. Dieses soll dort eigentlich der Bekämpfung von Bakterien- oder Viren-Infektionen im Darm dienen.

Nach einem Biologie- und Informatikstudium sowie einer Promotion wurde Franke bereits mit 29 Jahren zum Juniorprofessor und mit 33 Jahren zum Direktor des IKMB ernannt. Die Erfolge seiner Arbeit beruhen sicher unter anderem auf der ungewöhnlichen Kombination seiner so unterschiedlichen Wissensgebiete. Franke selbst betonte »die ungeheure Kraft« der Zusammenarbeit in einem großen Team mit anderen Forschern Schleswig-Holsteins sowie elf Forschungszentren auf der ganzen Welt.

In Kiel wird nicht nur das menschliche Erbgut in Blutproben mit hoch spezialisierten Robotern untersucht und »gerastert«. Die moderne Computertechnologie ermöglichte eine Metaanalyse der Daten von 15 bereits existierenden Studien mit 34 000 Morbus-Crohn- oder Colitis-ulcerosa-Patienten. Dieser Datensatz, so Franke, sei dann mit den Daten weltweiter neuer Genom-Untersuchungen und mit 41 000 DNA-Proben von Morbus-Crohn- und Colitis-ulcero­sa-Patienten zusammengeführt und verglichen worden.

Die DNA-Proben wurden über mehrere Jahre an verschiedenen Kliniken Europas gesammelt. »Wir konnten sehen, dass es sehr große genetische Übereinstimmungen zwischen den beiden CED-Krankheiten gibt, die bisher nur getrennt voneinander untersucht worden sind«, machte Franke deutlich.

Die molekulare Ähnlichkeit erkläre sehr wahrscheinlich auch, warum Ärzte die Erkrankungen oftmals nur schwer voneinander unterscheiden können. »Bei mehr als 20 Prozent der Patienten ändert sich daher auch die Diagnosestellung im Krankheitsverlauf. Sicherlich gibt es eindeutige Morbus-Crohn- und Colitis-ulcerosa-Erkrankungen, aber sehr viele Patienten liegen irgendwo dazwischen«, so Franke.

Unter Federführung von Professor Dr. Philip Rosenstiel hat das IKMB zusammen mit der Klinik für Innere Medizin I und der Arbeitsgruppe um Dr. Martina Spehlmann zudem epigenetische, also umweltbedingte Veränderungen am Erbgut von Personen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen identifiziert. Diese könnten mit dafür verantwortlich sein, dass die Krankheit ausbricht.

Untersuchungen mit eineiigen Zwillingen, von denen nur einer erkrankt war, ergaben, dass unabhängige äußere Einflüsse wie Ernährung und Stress auf die menschliche Erbsubstanz wirken und langfristig Entzündungen im Darm auslösen können. Im Erbgut der Zwillinge wurde eine Vielzahl von Epigenomen identifiziert, die Risikogene an- und ausknipsen können – ähnlich Lichtschaltern.

Die Studie zeigt, dass Veränderungen an der Erbsubstanz des entzündeten Darms wie eine Art Tagebuch Hinweise auf Lebensgeschichte und Lebensstil geben. Franke sprach von »molekularen Fingerabdrücken«, die besagen, warum und wann Betroffene erkranken. Ziel zukünftiger Forschungen sei es, die verantwortlichen Umwelteinflüsse zu identifizieren und damit möglicherweise ausschalten zu können.

Erste Entzündungsklinik

Es tut sich viel im hohen Norden: Kiel ist Sitz eines »Exzellenzclusters Entzündungsforschung«. Zu dieser Institution schlossen sich die Universitäten Kiel und Lübeck gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, dem Leibniz Forschungszentrum in Borstel und dem Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön zusammen.

Die Verantwortlichen dieses Exzellenzclusters wollen zum einen die Erforschung von Schlüsselelementen in der Entstehung chronischer Entzündungskrankheiten auf genetischer, genomischer und funktioneller Ebene vorantreiben, zum anderen aber zudem die medizinische Versorgung der Erkrankten verbessern. Im Mai 2009 eröffnete der Cluster auf dem Kieler Campus die bundesweit erste Entzündungsklinik. Wenig später kam eine weitere Klinik auf dem Lübecker Campus dazu.

Die Einrichtungen gelten als einzigartig in Deutschland. Patienten mit Entzündungskrankheiten, also nicht nur Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, sondern auch Psoriasis, Neurodermitis, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis oder Parodontitis, werden in den Großambulanzen interdisziplinär betreut. Je nach Erkrankung werden sie also gemeinsam von Internisten, Gastroenterologen, Dermatologen, Pneumologen, Kardiologen und Rheumatologen behandelt.

Denn diese Erkrankungen betreffen nicht ausschließlich entweder den Darm, die Gelenke, die Knochen oder das Zahnfleisch, sondern gleichzeitig immer auch andere Organsysteme. Das gilt auch bei Patienten mit CED. Sie bemerken charakteristische Auswirkungen ihrer Krankheit, zum Beispiel in den Gelenken und den Gallenwegen.

Verblüffende Ähnlichkeiten, die auf Zusammenhänge in der Krankheitsentstehung verweisen, bestehen zwischen Morbus Crohn, rheumatischen Beschwerden sowie Augenentzündungen und Hautkrankheiten. So ist bekannt, dass Crohn-Patienten häufiger zur Schuppenflechte neigen als gesunde Menschen. Das Gleiche gilt auch umgekehrt: Menschen mit Psoriasis erkranken häufiger an Morbus Crohn.

Bislang keine Heilung

In Deutschland sind etwa 320 000 Menschen von CED betroffen. Die Erkrankungen treten bereits früh, zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr, auf und sind bislang nicht heilbar. Da die Immun­abwehr im Darm und damit auch die Darmbarriere gestört ist, können Krankheitskeime in die Darmwand eindringen und dort zur Aktivierung und Freisetzung von Entzündungs­mediatoren beitragen. Diese wiederum führen dazu, dass die Darmwand geschädigt wird, anschwillt und vernarbt.

Die Entzündungen können sich bei Morbus Crohn über den gesamten Magen-Darm-Trakt vom Mund bis hin zum After ausdehnen. Bevorzugt befallen sind allerdings der untere Teil des Dünndarms sowie der Dickdarm, seltener die Speiseröhre und der Zwölffingerdarm.

Es können gleichzeitig mehrere Darmabschnitte erkrankt sein, die durch gesunde Regionen voneinander getrennt sind. Die Entzündungen führen in den betroffenen Arealen langfristig zur Zerstörung der gesamten Darmwand und breiten sich dann im benachbarten Gewebe aus. Hingegen betrifft die Entzündung bei Colitis ulcerosa ausschließlich die innerste Schicht der Darmschleimhaut vom After bis zum Dickdarm. Die Außenseite des Darms bleibt zumeist verschont.

Charakteristisch für CED sind Durchfall mit sehr häufigen, blutigen und breiigen Stühlen, Krämpfe, Gewichtsverlust, Antriebslosigkeit, starke Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Oftmals entstehen darüber hinaus schmerzhafte Fisteln am After, die mit Flüssigkeits-, Eiter- und Blutsekretion sowie Inkontinenz einhergehen. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen.

Zur Standardtherapie der »schmerzenden Brände im Darm«, die viele Betroffene als »Hölle« beschreiben, gehören 5-Aminosalicylsäure beziehungsweise Sulfasalazin, orale und lokale Corticosteroide sowie Immunsuppressiva wie Azathioprin und Methotrexat. Bei starken Schüben und schwerer CED verordnen Ärzte auch Ciclosporin und Ta­crolimus sowie Biologika wie Infliximab und Adalimumab. Versagt die medikamentöse Therapie oder ergeben sich Komplikationen, können chirurgische Maßnahmen unumgänglich werden.

Noch in diesem Jahr sollen für die Morbus-Crohn- und Colitis-ulcerosa-Therapie neue Wirkstoffe und humane monoklonale Antikörper wie Vedolizumab und Golimumab zugelassen werden. Golimumab wird derzeit bei Erwachsenen unter anderem zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis, der Ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew) und der Psoriasis-Arthritis eingesetzt.

Mikrobiom gestört

Um dem weltweit zunehmenden »Zivilisationsphänomen Entzündung« Herr zu werden, nutzen die Clusterforscher an der Kieler Förde jeden Forschungsansatz. So untersucht unter anderem die Arbeitsgruppe um Professor Dr. Philip Rosenstiel an Zellmodellen des Weiteren, welche genetischen Risikovarianten welche Signalwege anstoßen.

Ein Ergebnis der bisherigen Arbeiten ist die Entwicklung und Patentierung des Wirkstoffes sgp130fc, der die Interleukin-6-Wirkung blockiert. Die ersten klinischen Studien dazu koordiniert ein Kieler Biotechnologie-Unternehmen.

»Große Bedeutung bei der Entstehung und Therapie der CED kommt zudem dem intestinalen Mikrobiom, also der Darmflora und Gesamtheit der Darmbakterien zu«, so Franke. Dieses Ökosystem ist bei CED-Patienten gestört. Als Ursachen der Dysbiose werden unter anderem Fehlernährung, Antibiotika, Konservierungsmittel oder andere Lebensmittel-Zusatzstoffe diskutiert. Derzeit untersuchen Forscher weltweit, ob Probiotika, Antibiotika sowie die fäkale Bakterientransplantation diese Dysbiose positiv verändern können.

Ist das Mikrobiom geschädigt, wirkt sich dies auf die Barriere-Funktion der Schleimhaut aus. Bei defekter Barriere werden kaskadenartig zahlreiche Reaktionen des Immunsystems in Gang gesetzt. Diese führen schließlich dazu, dass Entzündungserreger in der Darmwand Fuß fassen und diese durchdringen können.

Ein Teufelskreis entsteht: Die durch das gestörte Mikrobiom verursachte Entzündung der Darmschleimhaut löst neue Reaktionsketten aus, die wiederum ihrerseits die Zusammensetzung der Darmflora negativ beeinflussen. »Wie es zur Störung dieses Ökosystems kommt, wissen wir noch nicht, doch läuft die Forschung weltweit auch hier auf Hochtouren«, so Franke.

Unter anderem nehmen Forscher an, dass moderne Hygienemaßnahmen das menschliche Immunsystem im Kampf gegen Parasiten außer Übung gebracht haben. Daher versuchen sie in verschiedenen Tiermodellen, es durch Würmer oder andere Parasiten zu »trainieren«. Ein Ergebnis: Die orale Zufuhr von Eiern des Schweinepeitschenwurms (Trichuris suis) kann das Ausmaß der Darmentzündungen verringern.

Trichuris suis ova (TSO) sind in Deutschland noch nicht als Arznei­mittel zugelassen. Auch wenn deutsche Apotheken die Eier mit dem schriftlichen Einverständnis eines Arztes im Ausland bestellen können oder ein Arzt bei alleiniger Verantwortung einen sogenannten »individuellen Therapieversuch« mit TSO beginnen kann: Die Anwendung wird derzeit nicht empfohlen, so die Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e.V. auf ihrer Homepage. »Die Daten sind noch nicht ausreichend«, kommentieren die Experten der DCCV. Die Vereinigung betont, dass die CED-Therapie in erster Linie leitlinienorientiert gestaltet werden muss.

Alles, was Freude macht

CED-Patienten litten unter Ängsten zum Beispiel vor Krankheitsschüben, vor Untersuchungen oder Nebenwirkungen von Medikamenten beziehungsweise vor dem Verlust des Arbeitsplatzes und/oder des Partners, so die DCCV weiter. Daher könne es sinnvoll sein, zur medikamentösen, komplementären und/oder chirurgischen Therapie einen Psycho­therapeuten aufzusuchen. Dieser könne helfen, das Krankheitsgeschehen zu verarbeiten und Lebensqualität und -freude wieder zu erhöhen.

Außerdem weist die DCCV darauf hin, dass laut Studien moderate Bewegung, zum Beispiel Fahrradfahren, Aquajogging und Walking, die Entzündungsaktivität und den Bedarf an Medikamenten signifikant reduzieren sowie beschwerdefreie Phasen verlängern kann.

Jeder Patient müsse allerdings seine individuellen Leistungsgrenzen vorsichtig ausloten: Nach Operationen im Bauchraum sind Sportarten ungeeignet, die die Bauchmuskulatur beanspruchen, da die Narben sonst aufbrechen könnten. Patienten mit hoher Krankheitsaktivität oder verminderter Knochendichte durch lange Cortison-Therapie oder aber mit Begleiterkrankungen an den Gelenken sollten skelettbelastende Sportarten wie Fußball, Trampolinspringen oder Gewichtheben meiden. Patienten mit Lebererkrankungen sollten sich sportlich nicht zu sehr anstrengen, da die Gefahr einer Varizen­blutung besteht.

Stets müsse der Erkrankte im Vorfeld sportlicher Belastungen Rücksprache mit seinem Arzt halten. Zum Beispiel könne zu intensives Lauftraining den Transport des Darminhalts beschleunigen und Stuhldrang oder Durchfälle auslösen. Wichtig ist, so die DCCV, dass Bewegung und Sport Spaß machen und nicht ihrerseits in Stress ausarten.

»Patient(inn)en mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen haben bei schwerem Krankheitsverlauf ein erhöhtes Risiko, an Infektionen zu erkranken. Bei einer Behandlung mit Immunsuppressiva wie Azathioprin und TNF-alpha-Antikörpern steigt dieses Risiko noch einmal deutlich an«, warnt das »Kompetenznetz Darmerkrankungen« auf seiner Homepage. Es hebt die Bedeutung der Impfungen gemäß den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) hervor – auch und gerade für Patienten, die Immunsuppressiva erhalten. Impfungen mit Lebendimpfstoffen zum Beispiel gegen Wind­pocken und Masern dürften jedoch keinesfalls während einer immunsuppressiven Therapie durchgeführt werden, da sie in diesem Fall selbst Windpocken beziehungsweise Masern auslösen können. Impfungen mit Totimpfstoffen, also inaktivierten Erregern, seien dagegen auch unter immunsuppressiver Therapie ohne Gefährdung möglich. Allerdings könne ihre Schutzwirkung vermindert sein. Wenn die Familie des CED-Patienten einen guten Impfschutz besitzt, senkt sie damit indirekt dessen Infektions­risiko. /

Informationen im Internet

www.dccv.de

Adresse der Deutschen Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung

www.kompetenznetz-ced.de

Adresse des Kompetenznetz Darm­erkrankungen.

E-Mail-Adresse der Verfasserin

chris-berg(at)t-online.de